微小残留病灶（minimal residual disease，MRD）是指癌症患者经治愈性治疗，如手术切除治疗、放疗或抗肿瘤药物治疗后，残留在体内的少量癌细胞。MRD最初源于血液肿瘤，用于评估疗效和预测复发。近年来，MRD的应用已逐步扩增到实体肿瘤，由于MRD是引发实体肿瘤复发的主要原因之一，常用于评估患者的复发/进展风险。相较于影像学检查，MRD检测可更早预测疾病复发/进展风险，通过及时发现复发/进展可使患者更早获得适当的临床干预，这是患者精准管理的基础。因此依赖于MRD监测的癌症患者管理策略能最大化地改善患者预后，使患者获益更多。
基于MRD检测的患者管理（来源：Nat Rev Cancer. 2018 ; 18(4): 255-263.）
然而MRD通常含量较低，需使用高灵敏度的检测技术。作为非侵入式的癌症“先觉者”，液体活检技术可以说是监测MRD的最佳利器。近年来，很多研究探讨了通过循环肿瘤DNA（ctDNA）监测MRD水平以指导癌症治疗决策，并取得了一定的成果，甚至国内在某些特定癌种中形成了基于低水平证据的专家共识（2A级推荐）。与此相比，液体活检的另一标志物 — 循环肿瘤细胞（CTC）在MRD的临床研究进展却略显冷清，CTC与MRD的本质都是肿瘤细胞，理论上两者之间的关联更为直接和紧密，目前的反差可能与CTC富集与检测更具挑战性相关。尽管如此，从近年来相对较少的研究中已不难看出，通过检测CTC同样可以实现MRD监测并指导患者的精准管理。
乳腺癌
多项在乳腺癌患者治疗过程及治疗后通过CTC实现MRD监测的研究发现，治疗后CTC阳性，以及相比基线下降<10%可能提示患者存在复发，尤其是早期复发的高风险。
近年来通过CTC检测乳腺癌患者MRD的研究
肺癌
Wu等在一项纳入50例疑似肺癌患者的前瞻性研究中，分别在患者术前、术后当天、术后1天和术后3天采集样本检测CTC，患者术后随访3年，分析CTC水平及动态变化与肺癌术后复发的相关性，以评估CTC用于检测肺癌术后MRD的可行性。研究结果显示，CTC在患者术后一天下降至最低水平，出现复发的患者CTC在术后3天再次上升。术后未复发患者的CTC下降速度明显高于术后复发患者（p=0.0068），提示CTC有望用于早期肺癌患者手术切除后MRD检测。
术后复发/转移的肺癌患者在术后3天CTC明显上升
Jiang等评估了217例EGFR突变的IV期非小细胞肺癌（NSCLC）患者在EGFR-TKIs治疗前后CTC水平的动态变化，以及CTC与基于CT检查的RECIST标准评估疗效之间的相关性，研究发现CTC最快可比CT提前近6个月提示疾病进展（点击进入该研究的文献解读）。
病例：治疗过程CTC比影像学前置近6月提示疾病进展（90天 Vs. 259 天）
结直肠癌
Dalum等的一项单中心前瞻性研究中，纳入了183例非转移性结直肠癌患者，分别在术前、术后随访过程检测CTC，结果发现术后2-3年CTC阳性患者预后明显更差，表明CTC检测可提示MRD的长期存在，而MRD长期存在是结直肠癌复发的重要前提。
术后2-3年CTC阳性结直肠癌患者预后明显更差
鼻咽癌
Ko等在一项评估CTC用于连续监测转移性鼻咽癌MRD的前瞻性研究中，共纳入21例转移性鼻咽癌患者，分别在放疗前以及放疗过程定期检测CTC、NGS检测基因突变以及EB病毒的DNA水平，同时基于PET-CT检查依据欧洲癌症治疗研究组织（EORTC）指南的标准评估疗效，疾病出现进展而影像学提示为完全缓解的8例患者中，6例在放疗过程中的CTC检测阳性，提示CTC在检测MRD中具有更高的灵敏度。
CTC相比PET-CT提前5月提示疾病进展
综合上述研究，无论是早期还是晚期癌症患者，通过CTC 同样可高灵敏地检测MRD，甚至相比影像学可更早提示疾病的复发/进展，虽然研究数量相比ctDNA相对较少，但大部分CTC研究的受试者数量都较多，尤其在乳腺癌领域甚至有受试者数量1000以上的研究，对临床应用而言可提供更为扎实的循证医学证据。
各类液体活检技术包括CTC、ctDNA、外泌体及循环microRNA等，由于其兼具高灵敏度和无创性，都可能在患者管理过程中更早发现疾病复发/进展，从而有望在疾病发生远端转移前引导临床更早介入。当然目前无论是基于哪一项液体活检技术检测MRD进而为临床决策提供依据，都尚需积累更多临床数据。
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关于格诺
格诺生物是“精准医疗”领域里致力于肿瘤诊断技术创新的先行者，专注于打造“液体活检”的完整解决方案，旗下产品包括一系列自主开发的基于CTC、ctDNA、外泌体等各类样本的全癌种诊断试剂。格诺叶酸受体细胞检测试剂盒是唯一获得NMPA批准的III类注册证的CTC富集与分析一体化产品。基于最大临床样本量的肺癌数据验证，其灵敏度为80.2%，特异性为88.0%，I期患者检出率为67.2%。格诺GenoploRare试剂盒基于ARMS-Plus技术定量检测血浆ctDNA的EGFR突变，灵敏度可达万分之一，远高于同类产品。格诺OncoploRare试剂盒为基于NGS技术的ctDNA多癌种检测产品，兼具高建库效率、高灵敏度、高性价比等多项优势。格诺“液体活检”产品还包括高效CTC富集试剂盒CytoPrep、高效cfDNA富集试剂盒GenoPrep、CTC富集芯片CytoTron、多基因联合肠癌甲基化检测试剂盒EpiploRare等等，以及基于CTC富集后的ICC、IHC、IF、FISH、RNASeq等一系列检测产品。
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