【JCI】清华大学胡泽平团队发现调节EGFR突变肺癌治疗耐药的新策略！

2022年10月17日，清华大学胡泽平团队在Journal of Clinical Investigation杂志上在线发表了题为“Targeting acetylcholine signaling modulates persistent drug tolerance in EGFR-mutant lung cancer and impedes tumor relapse”的研究论文。该研究通过代谢组学和转录组学的整合，发现神经递质乙酰胆碱(acetylcholine, ACh)在DTP细胞中特异性积累，并证明EGFR-TKI处理通过YAP介导提高了ACh生物合成过程中速率限制酶胆碱乙酰转移酶(ChAT)的表达。

https://www.jci.org/articles/view/160152#SEC1

研究背景

 01 

激活表皮生长因子受体(EGFR)突变的非小细胞肺癌(NSCLC)患者明显受益于EGFR-酪氨酸激酶抑制剂(EGFR- TKI)治疗。然而，与其他靶向疗法一样，EGFR-TKIs导致获得性耐药，最终肿瘤复发影响患者的整体生存，这凸显出迫切需要开发新的策略来规避耐药性。

尽管许多研究都集中在耐药的遗传机制上，但新出现的证据表明了残余耐药持久性癌细胞(DTP)的重要性。它通过多种多样的、可逆的和非突变的机制存活在最初的靶向治疗中。DTP细胞是微小残留病(MRD)现象的基础，构成了一个慢循环细胞库，可在长期药物治疗后导致不可逆的获得性耐药性，最终导致癌症复发。因此，靶向DTP细胞可能是一种有前途的策略，以阻止耐药性和延长治疗反应。

代谢重编程最近被报道在癌症治疗中有助于提高药物疗效和获得性耐药，因此靶向调控异常的代谢途径，如蛋氨酸代谢和脂质代谢，成为开发新疗法的一种有吸引力的策略。越来越多的证据强调了表观遗传重编程对药物耐受性的功能影响，包括组蛋白甲基化失调。与研究表观遗传机制的广泛研究相比，对药物耐受相关的代谢重编程的系统研究较少。

先前的研究已经揭示了神经递质信号在癌症起始、进展和转移中的作用。一段时间以来，人们已经认识到神经递质可以由自主神经系统外的细胞释放，例如癌细胞和免疫细胞。神经递质通过目标细胞上的受体以自分泌或旁分泌的方式发出信号。值得注意的是，靶向神经递质受体的小分子已显示出治疗癌症的临床潜力。然而，很少有证据表明神经递质信号与药物耐受性之间的联系。

研究概述

 02 

研究人员最初检测到DTP细胞中神经递质乙酰胆碱（ACh）水平的升高。将这些观察扩展到体外工作之外，团队部署了 EGFR-TKI回归小鼠模型，也发现了ACh的积累。

NSCLC小鼠异种移植物的退行肿瘤。

为了合理解释在细胞系和小鼠中检测到的乙酰胆碱水平升高，研究人员确定了EGFR-TKI通过YAP介导导致乙酰胆碱生物合成酶胆碱乙酰转移酶(ChAT)表达上调。基因操纵和药理学抑制乙酰胆碱代谢和信号转导可减少体外和体内DTP的形成。

此外，团队还证实了ACh介导的耐药部分通过依赖M3R的WNT信号传导，构成ACh/M3R/WNT轴。重要的是，人类NSCLC患者的血浆ACh水平和肿瘤ChAT表达与EGFR-TKI治疗反应和无进展生存期相关。在治疗方面，EGFR-TKI联合FDA批准的药物darifenin抑制ACh/M3R信号，从而抑制小鼠肿瘤复发，证明了一种前瞻性的联合治疗策略，可以防止药物耐受的出现。

研究总结

 03 

总之，此研究在DTP细胞中发现了EGFR-TKI诱导的ACh代谢重编程通路，该通路显示WNT信号激活。此外，初始EGFR-TKI治疗过程中的这种代谢适应意味着以ACh/M3R/WNT轴为靶点可能是一种有前途的治疗方式，可以提高现有疗法的疗效。因此，研究为接受EGFR-TKI治疗的患者设计更有效和个性化的干预策略提供了一个视角。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.jci.org/articles/view/160152#SEC1

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。