多组学研究，34个关键基因丰富“衰老全景图”

细胞衰老发生在整个生命过程中，在各种生理过程如胚胎发育、组织修复和肿瘤抑制中发挥有益作用。与此同时，随着年龄增长，衰老细胞在相关组织或器官中的稳定积累也会产生不良后果，导致组织器官衰老和与衰老相关疾病的发生。

无论是个体衰老还是细胞衰老都与细胞中异染色质状态的改变有着密切的关系，其中，衰老过程中一个重要的现象是异染色质的丢失。同时，保持异染色质稳定对于减缓衰老进程有着重要积极的作用。

34个关键基因

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近日，首都医科大学宣武医院王培昌教授团队对不同的衰老类型进行了ATAC-seq，RNA-seq和ChIP-seq，以揭示衰老的景观并确定主要的调节元件。获得了34个关键基因，并推断出相互作用的NAT1，PBX1和RRM2可能是衰老和衰老相关疾病的潜在标志物。该技术在不同类型的衰老中的应用使我们能够确定负责转录实质性调节的调节元件，从而深入了解衰老的分子机制。

研究结果与一些全面的研究一致，这些基因中的一些，包括NAT1，PBX1，CREG1，DYNC1I1，PDE11A，TNFSF13B，BCAS3，OAS2，RRM2和DMC1，参与衰老和衰老相关疾病，如胰岛素抵抗，认知缺陷，心血管风险和衰老相关的肥胖。其余的基因可能是新的衰老标记。发现了22个与泛癌患者DFS相关的基因和11个与泛癌病理阶段相关的基因。几乎所有这些基因都被报道为癌症的核心因素，除了ZNF214。

这一观察结果表明，ZNF214可能是癌症的新标志物。如上所述，成功地从三个独立部分的重叠中鉴定出几个候选基因。候选交叉基因，即NAT1，PBX1，RRM2和ZNF214，可能作为衰老和癌症之间的桥梁发挥重要作用。蛋白质印迹测定显示，NAT1和PBX1在衰老、中风、泛癌和糖尿病中的表达水平下降。目前的研究提出了第一个证据，证明NAT1，PBX1和RRM2可以相互作用，因此可以作为蛋白质复合物参与衰老和衰老相关疾病。这一结果支持了许多相互作用网络和蛋白质稳态网络导致衰老的观点。

蛋白表观遗传修饰

 02 

不久前，中国科学院上海营养与健康研究所孙宇团队等在 Nature Aging 期刊在线发表了题为：KDM4 Orchestrates Epigenomic Remodeling of Senescent Cells and Potentiates the Senescence-Associated Secretory Phenotype 的研究论文。

该研究综合运用有限酶解和同位素标记定量蛋白质组学、染色质可及性测序（ATAC-seq）和染色质免疫共沉淀测序（ChIP-seq）等表观遗传学高通量技术，揭示了衰老细胞组蛋白表观遗传修饰的普遍特征、染色质空间开放的变化规律和KDM4等表观分子的重要作用及其在人类衰老过程中的靶向价值。

在衰老领域，该研究首次揭示了人类细胞在衰老过程中出现的组蛋白H3位点表观修饰的生物学意义，产生了衰老细胞的高精度染色体空间可及性图谱资源；利用涵盖3D基因组的表观多组学分析，发现了衰老细胞特异性的去甲基化酶表达规律和多套SASP相关转录调控元件，为阐明衰老伴随的表观因子动态变化和作用机制提供了新思路、新视野和新证据。

异染色质状态

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2021年6月17日，清华大学汪小我教授与颉伟教授合作在Genome Research在线发表了题为The loss of heterochromatin is associated with multiscale three-dimensional genome reorganization and aberrant transcription during cellular senescence 的研究性论文。该工作通过多组学大数据的生物信息整合分析，发现了细胞衰老过程中异染色质的大规模丢失伴随着染色质开放性和多层次的染色质三维结构的变化，并且在异染色质丢失区域出现了异常基因表达泄露（gene expression leakage）的现象。

这一研究丰富了我们对衰老细胞异染色质状态的认识，建立了衰老细胞中异染色质开放性、三维基因组结构、转录调控之间的联系。这些发现对于后续识别衰老细胞和干预衰老过程的研究有着重要参考意义。

伴随着异染色质区域开放性和相互作用增强，原来大量不表达的基因在衰老细胞中出现基因表达泄露。尽管这些基因的表达丰度很低，但能够在多个不同类型衰老细胞的公共数据集和单细胞数据中得到验证。揭示了衰老细胞在染色质结构和转录调控方面的异质性改变。

衰老全景综述

 04 

日前，《中国科学：生命科学》英文版（SCIENCE CHINA Life Sciences）在线发表了由二十余个研究组共计53位科研人员联合撰写的衰老全景综述——“The landscape of aging”。从衰老机制、器官衰老特征和衰老干预三个方面系统总结了衰老领域的经典理论和近年来衰老研究取得的重要进展。

第一部分为“The mechanism of aging”，对近年来细胞衰老及其分子机制的重要发现进行了系统的总结，绘制了细胞衰老机制的全景图。通过对衰老的不同层面机制的解析，为衰老的延缓和衰老相关疾病的干预提供了潜在靶标。

第二部分为“The features of organ aging”，揭示了器官衰老及相关疾病的潜在治疗靶点。这些研究进展为提高组织和器官再生能力、防治衰老相关疾病奠定了理论基础。

第三部分为“The interventions of aging”，讨论了系统生物学和人工智能在衰老干预中的应用和前景，并介绍了可助力衰老研究的新技术，包括新模型系统、单细胞组学、新成像技术和算法等。

衰老是一种增龄伴随的器官生理性衰退的过程，是一系列慢性疾病最大的危险因素。随着人口老龄化压力增大，衰老相关疾病的防治成为亟需突破的科学问题。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.cas.cn/kj/202210/t20221024_4852255.shtml

https://www.163.com/dy/article/GD40DJDN0532BT7X.html

https://www.163.com/dy/article/HH7LN4GE051480G7.html

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。