【STTT】中国医学科学院刘芝华等揭示脂质代谢在癌症转移过程中的重要作用！

2022年10月24日，中国医学科学院刘芝华与北京大学肿瘤医院吴楠在Signal Transduction and Targeted Therapy上共同通讯发表了题为“Dysregulated ceramides metabolism by fatty acid 2-hydroxylase exposes a metabolic vulnerability to target cancer metastasis”的研究论文。该研究揭示了TNFα-FOXC2-FA2H轴重组脂质代谢增强肺转移，并提出了一种有前景的抗转移药物。

https://doi.org/10.1038/s41392-022-01199-

研究背景

 01 

转移是癌症相关死亡的主要原因。由于转移涉及不同的敌对微环境，这些播散的细胞利用各种机制在途中存活并在远处器官中茁壮成长。目前发现了一种的机制：癌细胞在严苛的转移级联过程中有效地调整它们的代谢程序。一些关键的代谢物，如乳酸、丙酮酸、谷氨酰胺、丝氨酸、丙氨酸、脯氨酸和天冬酰胺，在不同的癌症环境中起促进转移的作用。

由于转移具有代谢依赖性，在细胞系来源或患者来源的异种移植模型中，干预关键代谢过程中功能失调蛋白的功能可以预防或治疗转移。最近的研究报道，单羧酸转运蛋白1 (MCT1)，运输细胞外乳酸到肿瘤细胞，增加循环中的黑色素瘤细胞，促进转移性病变的形成。当MCT1抑制剂AZD3965给药于小鼠和患者源性黑色素瘤模型时，黑色素瘤细胞的转移潜能明显受损，但不影响原发部位的皮下生长。尽管越来越多的证据强调转移性癌细胞的独特代谢特性，但还尚未清楚代谢和转移形成之间的联系。

脂类一般分为脂肪酸(FAs)、三酰甘油、甘油磷脂、鞘脂和类固醇，它们分别是构建生物膜、储存能量和传递信号所必需的。近年来，肿瘤发生和发展过程中的脂质代谢功能失调引起了越来越多的关注。脂类摄取、从头合成和分解代谢的关键酶在不同的癌症类型中异常过表达或过度激活，从而维持肿瘤细胞的生长、侵袭和转移。先前的研究强调了转移性癌细胞严重依赖特定的细胞内脂质，从而促使我们进一步研究脂质代谢的重新连接如何促进转移。

FA2H可能是控制癌细胞存活的关键酶

 02 

由于肺易发生转移病灶，研究人员从食管鳞癌(ESCC)细胞系KYSE30和KYSE450(分别以K30P和K450P命名)中建立了两组具有高肺转移潜力的细胞群——分别为K30LM3和K450LM2。研究人员发现，在亲本（K30P和K450P）和转移（K30LM3和K450LM2）细胞之间的差异表达基因中，脂肪酸2-羟化酶 (FA2H) 在转移细胞中的表达增加。FA2H负责在游离FAs的C-2位置上添加一个羟基生成2-羟基FAs，其产物进一步转化为鞘脂和糖鞘脂的一个分支。

近年来，有越来越明显的证据表明，FA2H在几种癌症类型中也发挥功能。FA2H与 cAMP 诱导的神经鞘瘤细胞系 D6P2T 细胞周期终止有关。沉默FA2H加速了胃癌、结直肠癌和乳腺癌细胞的增殖。此外，FA2H的增加减弱了胃癌细胞对顺铂治疗的耐药性，使人癌细胞对抗肿瘤药物PM02734的难耐性降低。与鳞癌和神经内分泌癌组织相比，FA2H在肺腺癌组织中高表达，从而导致2-羟基HexCers的积累。FA2H还被报道能促进乳腺癌细胞株MDA-MB-231和MCF-7的体外迁移。研究人员根据这些结果猜测FA2H可能是控制癌细胞存活的关键酶。

FA2H如何调控食管癌转移

 03 

在肺转移模型中，研究人员发现，FA2H表达增加与ESCC患者生存率低呈正相关。通过脂质组学分析发现，两种二氢神经酰胺- Cer(d18:0/24:0)和Cer(d18:0/24:1)在FA2H耗尽的转移性ESCC细胞中增加。给药后，Cer（d18：0/24：0）和Cer（d18：0/24：1）会损害小鼠实验转移模型中明显转移的形成。

然后，团队发现叉头框蛋白C2 (FOXC2)和FA2H在转移性ESCC细胞群和ESCC标本中共同上调，并进一步通过实验验证了FA2H的表达是由FOXC2在转移性ESCC细胞中的转录诱导的，而FOXC2在转移性ESCC细胞中由肿瘤坏死因子α (TNFα，肿瘤微环境中的一种关键的促转移细胞因子)本身上调。由此，研究人员确定TNFα-FOXC2-FA2H是一种新的促进转移的信号轴，其下游产物二氢神经酰胺可能是一种有前景的干预转移的药物。

研究总结

 04 

研究人员表示，这项研究仍然存在一些局限性。由于FOXC2表达的调控可能是多因子的，因此需要进一步研究。尽管如此，这项研究揭示了TNFα-FOXC2-FA2H轴重组脂质代谢增强肺转移，并提名了Cer（d18：0/24：0）和Cer（d18：0/24：1）作为抗转移药物的潜力。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://doi.org/10.1038/s41392-022-01199-1

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。