五方参与的药王专利大战—— PD-1药物专利纠纷纪实

在 1995 年，还没有确证 PD-1 功效的时候，本庶佑就联系了小野制药（Ono Pharmaceutical Co., Ltd）一起申报了专利。不过，小野制药提出（一旦药品研发 成功）本庶佑只能获得0.75％药品销售额作为专利费。能够看到自己发现的蛋白作为药品推向市场，对基础研究人员来说，全世界也没有几位，所以本庶佑没犹豫，签署了协议。

当 PD-1 的免疫抑制功能被发现后，本庶佑与小野制药又申请了相关专利。 弗里曼在发现 PD-1 的配体序列的当月，即 1999 年 8 月，就申请了 B7-4 的专利。 两个月后，伍德确证了弗里曼的发现，同样也申请了专利，并很快联系了本庶佑。 当年 10 月，本庶佑动身来到美国，三人在伍德的实验室碰面，分享相关的研究 资料和信息。2001 年 8 月，三人又在美国开会，分享信息。 当本庶佑得知他们早已经申报了专利后，他发了律师函。不过，伍德专利被驳回了。陈列平则申报了 B7-H1（PD-L1）的多个专利，弗里曼也申报了多个专利。 

而本庶佑与小野制药在 2002 年申请 PD-1 用于治疗肿瘤的宽域专利，相关的 6 项专利相继于 2009—2016 年被授权，优先权日均是 2002 年 7 月 3 日。不过，专利上没有弗里曼和伍德的名字。 2005 年，小野制药与 Medarex 达成合作。而在此之前，PD-1 人源化抗体已经在Medarex 的转基因小鼠平台上产生了，并完成了初步药效学实验。因为在 2000 年的时候，Medarex 已经得到了 CTLA-4 的抗体实验数据，所以一直密切跟踪免疫检查点领域。 

Medarex 的王常玉博士和黄海春博士把 PD-1 作为抗原，免疫 HuMAb 小鼠，而后把小鼠相应的脾脏细胞与骨髓瘤细胞融合，再筛选出其中可以稳定、精准地产生高亲和力 PD-1 抗体的细胞，通过改造抗体的亚型，得到了 IgG4 型的PD-1 单克隆抗体药物 nivolumab（MDX-1106）。 

荷兰 Organon 公司于 2003 年开始研究 PD-1 靶点。公司在美国剑桥市分部的格雷格·卡尔旺（Greg Carven）于 2005 年发现了 PD-1 抗体的免疫抑制作用。 最后公司决定向抗肿瘤的方向开发，2006 年，他们委托英国的 MRC 技术转移机构 MRC Technology，使用温特的噬菌体展示技术，构建了一个人源化的 PD-1单抗。2007 年，先灵葆雅公司收购了 Organon，并完成了临床前的研究。BMS 在 2005 年，已经开始和 Medarex 共同进行 MDX-010 临床研究。这年艾利森的哥哥因前列腺癌去世，他自己也被诊断为前列腺癌早期，他选择了外科切除手术。因为 MDX-010 的临床试验出现了麻烦，一些病人注射药物 12 周后，肿瘤反而变得更大，还有部分病人出现副作用。辉瑞公司也测试了一种 CTLA-4抗体，得出结论是该抗体无效，中止了该项目。 此时的艾利森已经来到 MSK 医院工作，与奥尔德等一起开展 MDX-010 的临床研究。虽然该产品毒性较大，但是对于产生药物应答的病人，药效却相当持久。他们一直记录这些病人的状况，在小部分病人中，疗效优异。于是临床试验得以重新启动。 

同一时期，PD-1 项目 MDX-1106 也开始进行临床试验。2009 年，鉴于对 MDX-010 的看好，BMS 在 2009 年 7 月以 24 亿美元收购了 Medarex。9 月，MDX-1106 的Ⅰ期临床试验揭晓，效果更为惊人。两种药品的临床结果于 2010年对外发表。 

2009 年 3 月，默沙东以 411 亿美元收购先灵葆雅，随后，PD-1 抗体项目放在了转让的名单里。当 BMS 发布 PD-1 临床试验初步结果后，得到消息的默沙东立刻重启这一项目，并争取于 2010 年 12 月获准进入临床试验，但进度已经落后 BMS 公司 4~5 年。

默沙东看到Ⅰ期临床试验中，对黑色素瘤疗效非常好，于是把资源集中在这一适应证上面，其Ⅰ期试验就招募了 655 名黑色素瘤病人，以及 600 余名肺癌患者，这是有史以来最大的肿瘤药物Ⅰ期试验。2012 年，默沙东得知 FDA 要在新药开发领域实施突破性疗法资格（Breakthrough Therapy Designation，BTD） 激励政策，又发动资源，获得了这一资格。2011 年 3 月，BMS 的抗 CTLA4 抗体 MDX-010 获得批准，即伊匹单抗（ipilimumab，商品名 Yervoy），用于已经扩散或不能手术的晚期黑色素瘤。并且，PD-1 相关的专利都已经覆盖，所以 BMS 照常向前推进 MDX-1106 项目。而默沙东管理层还需要应付 PD-1 专利问题。

虽然在研发 PD-1 抗体项目时，Organon 公司就申请了全球专利，但这一专利肯定会与原研方（小野制药）的专利冲突。虽然对方一直沉默，尽可能地拖延专利公开时间，但默沙东肯定不可能避开。于是，默沙东法务部门制订计划，想尽一切办法无效这些专利。 在 2011 年，默沙东就寻求在欧洲无效小野制药的宽域 PD-1 专利，但是没有成功。2014 年 5 月，默沙东又在英国向专利部门请求将相应专利无效。默沙东认为，小野制药专利的权利要求中，主张抗 PD-1 抗体可用于治疗所有癌症是不合理的，如果一个特定的肿瘤不表达 PD-1 配体（PD-L1 或 PD-L2），抑制PD-1 受体将不能有效地减少肿瘤细胞的生长，特别是抗 PD-1 抗体对结直肠癌和前列腺癌的治疗前景并不乐观。 

另外，默沙东在临床试验中，采用 PD-L1 生物标志筛选病人，提高治愈率。而BMS 的临床试验因个别病人出现不应答，或者副作用的情况，进一步推迟了试验进度。2014 年，默沙东的药品率先被批准，即帕博利珠单抗（pembrolizumab，商品名 Keytruda，K 药）。几个月后，BMS 的纳武单抗（nivolumab，商品名Opdivo，O 药）也在日本获得批准。 

BMS 联合小野制药公司分别在美国和欧洲向默沙东公司提起诉讼，称其侵犯自己的专利。默沙东承认对方拥有这些专利，但坚持认为这些专利无效。2015 年，丹纳法伯癌症中心也参与进来，认为小野制药与本庶佑的专利中，必须加上弗里曼和伍德的名字。这一专利战演变成 6 家单位（伍德当时属于惠氏制药），利益三方的争执。局势混乱对默沙东是有利的，因为可以从另一个案子里获得更多信息，但却让 BMS 一方变得被动起来。 小野制药和 BMS 对外宣布，如果默沙东同意支付适当的对价（包括特许权使用费），或者如果法院做出此类命令，则他们不会在这些诉讼中寻求停止 K 药的销售，因为 K 药的确在临床中有益于病人。 

本庶佑亲自前往美国出庭作证，力主专利的正当性。默沙东的一名科学家在法庭上认为，2001 年的拉奇曼（Latchman，在哈佛大学下属 Brigham and Women’s Hospital，弗里曼的合作伙伴）作为第一作者的文章《PD-L2 is a Second Ligand for PD-1 and Inhibits T Cell Activation》让自己能预测到这一靶点可以用于肿瘤治疗，这一文章完全可以让有经验的生物学家制备出 PD-1 抗体药物。而PD-1 专利优先权日在文章之后，所以专利不具有创新性。但法官却认为，看到文章后，生物学家会去进行动物模型的验证，并期待成功。这说明，专利相对于论文，仍有其创新性。法院最终裁决，专利是有效的。