【柳叶刀子刊】南医大沈洪兵、胡志斌教授团队首次提出mCAs可作为一类新型基因组标志物预测肺癌的发病风险

近日，一项来自南京医科大学沈洪兵、胡志斌教授团队的研究“Association of the interaction between mosaic chromosomal alterations and polygenic risk score with the risk of lung cancer: an array-based case-control association and prospective cohort study”在《The Lancet Oncology》发表，探究嵌合常染色体变异与多基因遗传风险评分的交互作用与肺癌发病风险之间的关联。

https://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(22)00600-3/fulltext

研究背景

细胞的癌变与DNA及表观遗传等遗传信息的突变有关，这些变化会影响细胞的正常功能，包括细胞增殖、程序性细胞死亡（细胞凋亡）和DNA修复。损伤累积的越多，癌症发生的风险就越高。嵌合染色体变异（mCAs）是一类在造血干细胞分化过程中，因为DNA复制出现错误，未得到正确修复而导致的基因组改变，随着生物年龄的增长在体内不断积累。

近年来，已有多项研究证实mCAs与实体肿瘤、心血管疾病等多种慢性病发病风险相关，但目前还没有研究是关于mCAs与肺癌发病风险的联系。因此，描绘出mCAs的特征谱，明确其与肺癌发生风险的关系，揭示其与遗传因素的交互作用，有助于探索肺癌进展过程中“基因组失稳”和相关生物学机制，从而进一步优化肺癌的二级预防。

研究策略

该研究使用全球筛查阵列中来自南京肺癌队列 (NJLCC) 的具有中国血统的肺癌患者和无癌对照者的血源 DNA 进行基因分型，并使用马赛克染色体改变 (MoChA) 管道进行常染色体 mCA的检测。同时，使用了具有欧洲血统的英国生物样本库（UKB）进行了对照实验。UKB研究共纳入450,821例个体，包括2088例新发肺癌病例，采用Illumina自制芯片进行基因分型。经过标准化的变异质控后，使用MoChA流程对基因分型芯片进行常染色体mCAs检测。NJLCC 研究中的所有肺癌患者（诊断时年龄在 15 岁或以上）均被至少两名病理学家组织病理学证实为新发肺癌病例，并且在诊断前未接受化疗或放疗。通过与国家癌症登记处的联系，确定了在招募到 UKB 后被诊断出患有肺癌（评估时年龄为 37-73 岁）的参与者。

在NJLCC和UKB研究中，研究人员分别采用Logistic回归和Cox比例风险模型评估mCAs及其不同亚型与肺癌发病风险的关联，并调整年龄、年龄的平方、性别、吸烟包年、前十个主成分以及样本的地区来源。此外，分别在NJLCC和UKB研究中构建中国人群（PRS-19）和欧洲人群（PRS-20）特异的肺癌PRS，并评价mCAs与PRS间的交互作用。

研究结果

研究发现，747例NJLCC样本携带956个常染色体mCAs，16,096例UKB样本携带18,339个常染色体 mCAs，中国汉族人群和欧洲人群mCAs的携带率分别为3.82%和3.57%。与肺癌的关联分析结果显示，与不携带mCAs的人群相比，中国人群和欧洲人群中携带mCAs的个体发生肺癌的风险分别增加19%和24%。

进一步的亚型分析结果发现，mCAs与肺癌的关联效应主要来自嵌合拷贝丢失变异：携带嵌合拷贝丢失变异的个体发生肺癌的风险显著高于不携带的个体。最终结果显示，无论是中国人群还是欧洲人群，嵌合拷贝丢失变异和PRS之间均存在显著的相乘交互作用，且两者对肺癌发病风险的联合效应呈剂量-反应关系：与遗传风险低且不携带嵌合拷贝丢失变异的人群相比，遗传风险高且携带嵌合拷贝丢失变异的人群发生肺癌的风险最高。

总而言之，该研究利用大规模人群的全基因组基因分型芯片数据，首次提出了mCAs可作为一类新型基因组标志物以预测肺癌的发病风险，并可与PRS联合使用优化肺癌的个体化风险预测。该研究的发现有助于完善肺癌高危人群的识别策略，为肺癌的精准诊疗提供重要的理论依据。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(22)00600-3/fulltext

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。