2022年第5期特约专稿——诺贝尔生理学或医学奖的课题是什么？

编者按：北京时间10月3日，2022年诺贝尔生理学或医学奖揭晓。瑞典科学家斯万特·帕博(Svante Pääbo)获奖，以表彰他在已灭绝古人类基因组和人类进化方面的发现。本刊特邀请我国遗传学著名科学家管敏鑫教授撰写此文，管敏鑫教授团队对历年来获诺贝尔生理学或医学奖的科研领域做一总结，一方面对人类重大科研进展做系统的回顾和分类，另一方面更是期望如今的科研人员为之不懈努力。

诺贝尔生理学或医学奖的课题是什么？

姚世豪1，蒋乐健1，管敏鑫1, 2, *

1浙江大学遗传学研究所；2浙江大学医学院附属儿童医院，杭州 310058

1  基础研究型(表1)

基础研究是诺贝尔生理学或医学奖授予比例最大的类型，也是其他两类课题的基础。它以探索生命的奥秘为指向，着眼于生命，特别是人类自身的未知领域。其课题的选择既有对过往研究的继承与深化，也有对全新领域的设问和对未知现象的解答。

以2013年为例，细胞囊泡运输的存在早已为人知晓，此前，已有3次诺贝尔生理学或医学奖与其有关(1974、1985和1999年)。但是细胞中特定囊泡的转运机制及转运的定向(释放)机制[1−4]，多年以来始终困扰着研究者们。又比如，端粒与端粒酶的发现成功解释了细胞分裂次数受限[5]的主要原因，倘若有研究者能够在此基础上通过改造端粒或端粒酶，为解决人类寿命难题提供可能，就能获得瞩目的成果。此外，不管是嗅觉、触觉还是免疫、生物钟或是对脑科学的研究，大量直指人类感受——幸福本质的研究被授予诺贝尔奖，代表着科学界和人类社会对于人类自身的好奇，也恰恰反映了基础研究的本质就是研究自然规律，尤其是人的规律。

2  技术和方法型(表2)

以基因靶向(gene targeting)技术为例，基因靶向技术是利用同源重组的方法改变生物体内某特定的内源基因，通过对基因的定点敲除可以了解这一特定基因的作用[6]，也正是基因靶向技术的发现，使得分子生物技术上升到一个新的台阶。然而基因靶向研究的发展并非一蹴而就，1980年，马里奥·卡佩奇(Mario Renato Capecchi)为研究哺乳动物内基因靶向而向美国国立卫生研究院(NIH)申请资助，却遭到当时的评委专家拒绝，理由是导入的外源DNA在宿主细胞基因组中找到其匹配序列的可能性很小。尽管如此，他依然没有放弃，坚持自己的研究方向，积累了一批可靠的实验数据后，于1986年再次向NIH的同一个研究部门提交资助申请，这一次，研究成功获得资助，评审专家以“我们很高兴你没有遵循我们的建议”这样自我批评作为评审意见的开头[7]。时至今日，基因靶向技术已经成为研究基因功能最广泛的生物技术。

3  疾病病理和治疗型(表3)

1    Novick P, Schekman R. Secretion and cell-surface growth are blocked in a temperature-sensitive mutant of Saccharomyces cerevisiae. Proc Natl Acad Sci U S A 1979; 76(4): 1858–1862.

2 Balch WE, Dunphy WG, Braell WA, Rothman JE. Reconstitution of the transport of protein between successive compartments of the Golgi measured by the coupled incorporation of N-acetylglucosamine. Cell 1984; 39(2): 405–416.

3 Kaiser CA, Schekman R. Distinct sets of sec genes govern transport vesicle formation and fusion early in the secretory pathway. Cell 1990; 61(4): 723–733.

4 Perin MS, Fried VA, Mignery GA, Jahn R, Sudhof TC. Phospholipid binding by a synaptic vesicle protein homologous to the regulatory region of protein kinase-C. Nature 1990; 345(6272): 260–263.

5 Blackburn EH, Gall JG. Tandemly repeated sequence at termini of extrachromosomal ribosomal RNA genes in Tetrahymena. J Mol Biol 1978; 120(1): 33–53.

6 Thomas KR, Capecchi MR. Site-directed mutagenesis by gene targeting in mouse embryo-derived stem-cells. Cell 1987; 51(3): 503–512.

7 Capecchi MR. Gene targeting in mice: functional analysis of the mammalian genome for the twenty-first century. Nat Rev Genet 2005; 6(6): 507–512.

8 Tu YY (屠呦呦), Ni MY, Zhong YR, Li LN, Cui SL, Zhang MQ, Wang XZ, Liang XT. Studies on the constituents of Artemisia annua L. (author's transl). Acta Pharm Sin (药学学报) 1981; 16(5): 366–370 (in Chinese).

9 Chen C, Guan MX. Genetic correction of TRMU allele restored the mitochondrial dysfunction-induced deficiencies in iPSCs- derived hair cells of hearing-impaired patients. Hum Mol Genet 2022; 31(18): 3068–3082.

10 Green RE, Krause J, Briggs AW, Maricic T, Stenzel U, Kircher M, Patterson N, Li H, Zhai W, Fritz MH, Hansen NF, Durand EY, Malaspinas AS, Jensen JD, Marques-Bonet T, Alkan C, Prüfer K, Meyer M, Burbano HA, Good JM, Schultz R, Aximu-Petri A, Butthof A, Höber B, Höffner B, Siegemund M, Weihmann A, Nusbaum C, Lander ES, Russ C, Novod N, Affourtit J, Egholm M, Verna C, Rudan P, Brajkovic D, Kucan Ž, Gušic I, Doronichev VB, Golovanova LV, Lalueza-Fox C, de la Rasilla M, Fortea J, Rosas A, Schmitz RW, Johnson PLF, Eichler EE, Falush D, Birney E, Mullikin JC, Slatkin M, Nielsen R, Kelso J, Lachmann M, Reich D, Pääbo S. A draft sequence of the Neandertal genome. Science 2010; 328(5979): 710–722.

11 Krause J, Fu Q, Good JM, Viola B, Shunkov MV, Derevianko AP, Pääbo S. The complete mitochondrial DNA genome of an unknown hominin from southern Siberia. Nature 2010; 464(7290): 894–897.