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腾讯登录【快讯】《药精准》系列第九期直播圆满结束，聚焦药靶，药企大咖共话DLBCL靶向药物研究和临床治疗进展！
| 导读 | 《药精准》系列第九期直播圆满结束，欢迎观看回放！ |
10月26日，由泛生子和转化医学网共同策划的“聚焦药靶 精准伴随”系列直播栏目《药精准》第九期直播圆满结束，本次直播围绕“DLBCL靶向药物研究和临床治疗进展”相关热点内容展开。
报告环节，第一位报告嘉宾是来自诺诚健华的医学研发总监樊妮博士，她作了题为“DLBCL靶向研发策略”的主题分享。
首先，樊博士简短的介绍了弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的临床特征和最新版NCCN指南。DLBCL中位的诊断年龄为60-70岁，男性略多于女性，多数患者在初诊的时候已经处于侵袭性的阶段。目前NCCN指南针对不同治疗线数有诸多推荐，但DLBCL患者的治疗结局在很大程度上仍不够好，并且很大一部分患者没有实现持续缓解并最终死于淋巴瘤，因此依然存在着迫切的临床需求。
樊博士随后主要介绍了三个的案例，从三个不同的角度分享了DLBCL的研发策略。
首先是基于全外显子测序和结构基因组异常的分子学分类，将DLBCL分为以可靶向基因改变为特征的遗传学亚型，包括MCD、BN2、N1、A53、ST2、EZB等，从而为精准医疗的新时代铺平了道路。以MCD为例，MCD亚型以MYD88和CD79b双突变为特征，患者预后差，RCHOP治疗后PFS时间短；而MCD亚型依赖于BCR信号通路的长期激活，通过抑制BTK的活性，进而抑制BCR信号通路，就成为了治疗MCD亚型的潜在靶点。既往研究结果提示，由于DLBCL的高度异质性，以细胞来源为导向的治疗策略无法令R-CHOP+X超越R-CHOP。来自瑞金医院赵维莅院长团队的Guidance-01 II 期研究[1]，其初步结果显示，根据分子亚组分别加入不同的药物（MCD和 BN2 加入伊布替尼、TP53 突变组加入去甲基化药物地西他滨、EZB组加入HDAC抑制剂、N1和其他加入来那度胺），R-CHOP+X的缓解率明显高于标准治疗组（87% vs 66%，p=0.003），在亚组分析中发现MCD、BN2、以及TP53亚组R-CHOP-X的CR率显著高于对照，显著提升的缓解率最终转化为生存的获益，1年PFS率为96%，显著高于对照组的79%（HR= 0.22）。尽管样本量较小，但这项“概念验证性”研究提示了基于机制的、量身定制的治疗策略具有潜在获益，并促进了在这个方向上进一步研究。
正因如此，诺诚健华正在开展的一项随机、双盲、安慰剂对照的III期研究（BELIEVE-01），针对的就是初治MCD亚型的弥漫大B患者。奥布替尼是一种优化设计的BTK抑制剂，对BTK靶点的高度选择性，接近100%的占有率，极大的减少了因脱靶效应导致的毒副反应。目前尚无BTK抑制剂获批用于DLBCL，BELIEVE-01研究是全球首个靶向MCD亚型的注册研究，期望在BELIEVE-1研究中，奥布替尼+R-CHOP联合可以为患者带来更持久的缓解和更安全的治疗体验。
樊博士接着介绍了通过全新靶点而达成first-in-class的案例。Polatuzumab vedotin是一种靶向 B 细胞表面抗原受体CD79b的ADC。因为POLA-vedotin是作用于细胞内的微管系统，因此替代了RCHOP中的长春新碱，变成了POLA-R-CHP。来自III期POLARIX试验[2]的结果表明，在新诊断的中高危 DLBCL 患者中，与标准一线治疗R-CHOP相比，POLA-R-CHP显著延长了患者的PFS和EFS。这是近年来少有的显示出超越R-CHOP的治疗方案。但是，其2年OS无显著差异 (88.7% vs 88.6%)，可能的原因有随访时间较短、以及后续挽救治疗的有效。
樊博士随后介绍了，针对成熟靶点开发新的作用机制也能达成first-in-class的案例。CD19是治疗B细胞恶性肿瘤的成熟的优选靶点。靶向CD19的CAR-T已经在B细胞恶性肿瘤领域显示出优秀的疗效。Tafasitamab 是一种Fc段增强的人源化抗CD19单抗，靶向同一个靶点，但是新的作用机制，作为first-in-class，在 B 细胞恶性肿瘤中表现出活性，并与来那度胺具有良好的协同效应。II 期单臂 L-MIND 研究在不适合移植的复发难治弥漫大B中评价了tafa联合来那度胺，其ORR为61%，CR率为43%，中位缓解持续时间（DOR）为21.7个月。基于这个结果，2020年tafa联合来那度胺获得FDA和EMA加速批准用于治疗不适合移植的R/R DLBCL。在去年诺诚建华licensed in了tafasitamab，目前中国的tafa-len的研究正在进行中，期望诺诚健华尽快将这款优秀的产品带入中国，惠及中国的弥漫大B淋巴瘤患者。
樊博士最后总结到，在不同的人种和地区的分子亚型分布会存在一定的差异性，全球开发的时候要避免人群遗传背景不一致而导致研究结果的偏移。基于分子学的治疗策略是未来的一个发展方向，检测的可及性将是一个挑战。只有将全基因组测序转化成一个能够检测不同遗传学亚组相关特征的简化平台，才能推进基于分子特征的精准治疗策略在临床的普及。 精准治疗的策略在不久的将来会随着各项研究的进展而被不断的更新。
诺诚健华 樊妮博士
接着，中国医学科学院血液病医院副主任医师刘薇主任作了题为：“DLBCL诊治新进展”的主题报告。刘薇主任的报告从“一线方案优化探索”、“百家争鸣，寻求后线生机”两个方面展开。
刘主任首先表示R-CHOP一线治疗地位无法超越，R-CHOP以外的的治疗方案多数失败。只有大概百分之60的患者能够从一线治疗中获得治愈，百分之30-40的患者会进入复发难治[3]。病人一旦进入到复发难治阶段去真正能沟通挽救，治疗中获得再治愈的比例还是明显的下降。
刘主任随后介绍了一线治疗的一些新尝试，罗氏（Roche）关键3期POLARIX试验（NCT03274492）[2]评估了CD79b靶向抗体偶联药物（ADC）Polivy（polatuzumab vedotin）联合化疗方案MabThera/Rituxan（美罗华，通用名：rituximab，利妥昔单抗）+环磷酰胺+多柔比星+泼尼松方案（简称：Polivy+R-CHP方案）、标准治疗方案MabThera/Rituxan+环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松方案（简称：R-CHOP方案）用于一线治疗的疗效、安全性和药代动力学。该研究中，Polivy+R-CHP与R-CHOP具有相似的安全性。CAVALL研究，Ven+R-chop[4]改善BCL2阳性患者疗效，结果显示2年PFS，在整体人群和IHC BCL2阳性人群，有一定优势，但ORR和CR率较GOYA无显著改善。DA+EPOCH-R+维奈托克治疗HGBCL可能导致毒性增加，对于DHL患者不推荐。SMART START研究[5]，针对RLI序贯联合化疗，2周期ORR达到了86.2%，CR达到了36%，带来了良好的生存和安全可控。EPCO联合R-CHOP一线治疗高危DLBCL患者也具有良好的疗效和安全性。Mosunetuzumab[6]一线治疗老年DCLBL ORR达到了63.5%，CRR达到了45.5%。针对复发性难治DLBCL，刘主任详细介绍了三款上市Car-T治疗LBCL的关键性研究，对于那些挽救治疗无效、其他原因不适合挽救性化疗序贯自体造血干细胞移植（HSCT）、以及移植治疗后再次复发的患者，预后仍然很差。难治性大B淋巴瘤患者ASCT联合CNCT19，中位随访15.5个月，PFS、OS均未达到。双特异性抗体成为R/R DLBCL新的治疗选择。免疫治疗联合X，如何精准界定获益人群、平衡疗效及安全性是关键。
刘主任最后总结指出，CAR-T为两线以上复发难治性DLBCL带来再治愈的希望，双特异性抗体绽放异彩，单独及联合治疗为复发难治性DLBCL带来了后线生机。后期，ADC、新型CD19单抗成为挽救治疗的新选择。如果能为患者进行个体化治疗，寻找到最合适的靶向治疗或细胞治疗药物，便有望早日实现DLBCL患者的临床治愈。因此，需进一步分析其生物学背景，才能为选择靶向治疗进一步提供可能性。
中国医学科学院血液病医院 刘薇主任
最后，泛生子高级转化医学经理王春阳博士作了题为：“ctDNA在DLBCL患者精准诊疗中的探索与应用”的分享。
王博士首先详细阐述了ctDNA检测的相关遗传学特征，如基因突变、甲基化、扩增或重排、片段化大小等。ctDNA可作为肿瘤诊断、治疗疗效评估、预后风险分层、复发风险预测的重要指标，目前应用于淋巴瘤液体活检的检测方法主要是基于IG/TCR克隆重排及靶向捕获检测的二代测序。
王博士接着介绍了ctDNA检测在DLBCL各个诊疗环节的应用，ctDNA能够辅助淋巴瘤诊断，针对众多分型，不同的淋巴瘤具有显著的分子特征，ctDNA可用于DLBCL患者的基因突变筛查，精准检测患者预后的生物标志物能更好的指导临床治疗。ctDNA可检测到原发肿瘤组织未检测出的基因突变，从而克服组织检测的异质性。多项回顾性研究证实DLBCL患者的ctDNA水平与肿瘤负荷显著相关，可通过监测治疗时ctDNA水平的浮动观察肿瘤负荷的变化，并用于预后评估。
随后王博士表示可以通过ctDNA检测指导DLBCL临床治疗时的疗效预测。经R-CHOP标准一线治疗之后，尽管50%~60%的DLBCL患者可达到治愈，但仍有40%~50%的患者会进入难治或复发阶段[3]，这是当前DLBCL治疗的重要挑战。因此对于DLBCL患者进行疗效监测和复发预测意义重大。而影像学的检测方法如PET-CT等灵敏性低，且假阳性高，因而更加灵敏和特异的监测方法对于DLBCL患者临床诊疗关键。ctDNA检测较影像学或流式细胞术检测手段可中位提早3.5个月预示临床复发。在一线治疗之后的DLBCL患者中，ctDNA VDJ检测可提早预示临床复发，中期ctDNA可作为预测治疗失败高风险患者的生物标志物。
最后王博士总结指出，基于ctDNA检测可实现DLBCL患者分子分型、耐药机制研究、疗效检测、复发监测、克隆演变的全周期研究。药物治疗后DLBCL患者ctDNA水平的增加可能可以作为治疗失败的早期分子预测标记物，ctDNA突变图谱分析可作为影像学和组织活检评估肿瘤应答的辅助手段。为提前进行临床治疗干预提供参考，可提升患者生存。
泛生子 王春阳博士
讨论环节由刘薇主任主持，樊妮博士和王春阳博士参与，三位专家围绕“探索基因检测在DLBCL药物研发和临床诊疗中的价值”展开讨论。
樊博士指出，从药企研发角度出发，都希望每一个研究都能出现阳性的结果，但实际上很难如愿。这要求药企研发人员的基础研究，要基于患者的精准分层，更好更深刻的理解疾病背后的遗传学背景，才能够更精准的挑选获益人群。 从2018年到现在有很多遗传分子检测方法和计算机算法研究成果发表，但均没有获得监管机构的批准。靶向人群的选择和临床实验的成功率有待提高，这需要更多精准靶向基因检测的公司能够投入到相关领域当中。
王博士从检测公司角度出发，表示ctDNA进行淋巴瘤MRD监测具有采样方便和灵敏度高的技术优势，大量研究显示ctDNA监测能够较影像学提前发现复发趋势，目前已成为淋巴瘤患者管理的潜在新策略。但是基于ctDNA的MRD监测要运用于临床尚缺乏大样本的证据支持。以实体瘤类似于肺癌为例，明确的靶点指导精准用药，患者能够带来非常大的获益提升。但是目前的临床研究分子分型是基于高加索人群，和中国人群的弥漫大B患者的分子特征有些非常典型的差异。需要有一些前瞻性的更大规模的临床研究，建立专门针对于中国人群的分子分型的平台。
刘主任从临床医生的角度出发，认为分子异质性的检测是一个未来指导精准诊断和疗效评估的新模式。最终的目标是希望更多的病人能够通过这种精准的诊疗模式，让更多的病人获得治愈，这也是大家统一的终极目标。随着我们对靶向药物的不断研发与应用，目前DLBCL的治疗已从免疫联合化疗时代进入靶向治疗时代。如果能为患者进行个体化治疗，寻找到最合适的靶向治疗或细胞治疗药物，便有望早日实现DLBCL患者的临床治愈。多方合作实现药物研发到到临床应用，从而更好的提高患者生存周期。
直播在三位专家的热烈讨论中落下帷幕，《药精准》第十期将于11月举行，期待与大家再会！
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往期回顾
《药精准》第一期精彩回顾：MRD的监管、价值及临床应用
《药精准》第二期精彩回顾：MRD检测精准助力CAR-T细胞疗法开发
《药精准》第三期精彩回顾：多发性骨髓瘤研究进展及MRD的应用
《药精准》第四期精彩回顾：创新药物研发及发展
《药精准》第五期精彩回顾：MET靶向药物研发及进展
《药精准》第六期精彩回顾：NTRK靶向药物研发及进展
《药精准》第七期精彩回顾：RET靶向药物研发及进展
《药精准》第八期精彩回顾：生物标志物与药物开发
参考文献：
[1]:Zhang et al., Clin Epigent 2020/Zhang et al., Clin Transl Med 2022
[2]:Sawalha. Onco Targets Ther. 2020;13:5123.
Tilly. ASH 2021. Abstr LBA1. Tilly. NEJM. 2022;386:351.
[3]:Scherer F. Sci Transl Med. 2016
[4]:Davids M S, Roberts A W, Seymour J F, et al. Phase I first-in-human study of venetoclax in patients with relapsed or refractory non-Hodgkin lymphoma[J]. J Clin Oncol, 2017, 35(8): 826-833.23
[5]:Jason Westin, et al. Smart Start: Rituximab, Lenalidomide, and Ibrutinib in Patients With Newly Diagnosed Large B-Cell Lymphoma. Journal of Clinical Oncology. August 11, 2022. https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.22.00597
[6]:Adam J Olszewski, Abraham Avigdor, Sunil Babu, et al. Single-Agent Mosunetuzumab Is a Promising Safe and Efficacious Chemotherapy-Free Regimen for Elderly/Unfit Patients with Previously Untreated Diffuse Large B‑Cell Lymphoma. 2020 ASH Annual Meeting, Abstract #401.
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