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腾讯登录《转》访北京大学系统⽣物医学研究所尹玉新教授：10x Genomics单细胞多组学ATAC+基因表达技术与空间技术回顾与展望
| 导读 | 一直以来，我们都需要良好的方法和手段来帮助探索我们提出的问题和假说；因而在当前，我们对多组学、单细胞技术以及单细胞ATAC技术产生了极大的需求。 |
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“研究本身可分为两个部分：一个是假说，另一个是验证我们的假说。假说是具有创造性、思想性的，但如何来验证它们？一直以来，我们都需要良好的方法和手段来帮助探索我们提出的问题和假说；因而在当前，我们对多组学、单细胞技术以及单细胞ATAC技术产生了极大的需求。”
本期《转》访栏目带您走进北京大学系统生物医学研究所，一同对话研究所所长尹玉新教授。我们试图从科研工作者的视角和经历出发，为您展示科研工作者对相关科研技术的运用和见解。在本期访谈中，作为肿瘤发生机理研究领域的权威专家，尹玉新教授结合自己的科研经历，着重分享了10x Genomics单细胞多组学ATAC+基因表达技术和空间技术在肿瘤异质性、肿瘤免疫机制、基因表达调控等研究领域的广泛运用及其重要作用；并对科研样本获取与数据分析之间的关系做出了精彩的分析，也为致力于运用相关技术的研究者提供了建议与参考。
转化医学网记者问：
尹教授，您好！目前，请问您和您的团队所从事的研究主要涉及哪些领域？
尹教授答：
我们现在主要研究肿瘤和它的宿主之间的相互作用、相互作用的机制——也就是肿瘤发生发展的机制，以及人体免疫系统对肿瘤的防御反应。
转化医学网记者问：
如您刚才提及，您的研究领域主要涉及肿瘤发生发展机制和肿瘤免疫机制等。请问您是如何开始对这些领域产生了兴趣？
尹教授答：
因为我是从医学院毕业的，所以在初期从事了临床工作，涉及心血管及肿瘤治疗领域。然而，我们在治疗患者的过程中，总是感觉到治疗方式较为单一——例如，对于肿瘤而言，当时只有手术这一种手段才能解决问题；而用药物来治疗肿瘤更是收效甚微，因为当时并未开发出特效方法来治疗肿瘤。这让我觉得，治疗疾病还是需要从对疾病机制的了解入手；所以就改变了自己的研究方向，转而从事疾病机理的研究，其中就包括了对肿瘤发生发展机理的探索。
转化医学网记者问：
在过去的时间里，或在您当下的科研工作中，是否有您和您团队一直在努力克服的挑战？
尹教授答：
事实上，我们在做科学研究的时候，会遇到一个很大的问题——研究本身有两个部分：一个是我们的假说（hypothesis），另一个就是如何来验证我们的假说。假说本身是一个具有创造性的事物，蕴含了一定的思想；可是我们如何来验证、探索假说呢？这就需要方法和手段。一直以来，我们都需要良好的方法和手段来帮助探索我们提出的问题和假说；因而在当前，我们对多组学、单细胞技术以及单细胞ATAC技术产生了极大的需求。这些技术能帮助我们解决深层次的问题、实现我们的目标。
转化医学网记者问：
请问在您和您团队目前的研究中，10x Genomics空间技术以及单细胞多组学ATAC+基因表达技术分别起到了怎样的作用？它们使您解锁了哪些之前无法探究的问题？
尹教授答：
我们在研究肿瘤和肿瘤微环境之间相互作用的时候，实际上就遇到了诸多问题——肿瘤本身是如何形成的？与此同时，机体是如何来压制肿瘤？肿瘤作为异物，又是如何跟机体相互作用的？这些问题可以归结为两大问题：人体的免疫细胞是如何工作的？免疫细胞十分复杂，具有诸多功能，而具体是哪些亚型细胞参与了某项功能？这都是我们需要探索的问题。
肿瘤具有非常明显的异质性，且肿瘤细胞种类众多；因此，我们需要了解不同种类的肿瘤细胞的具体功能及背后的机理。在以前，由于缺乏相关技术，我们无法知晓；但有了单细胞技术后，我们就能够将肿瘤细胞进行分类，以研究其特异性。同样的，我们也能够对免疫系统进行分别——以T细胞为例，一个大的T细胞本身具有无限的功能，而我们能够利用单细胞测序技术来区分T细胞的不同亚型及其功能，并探究产生不同功能的机制。单细胞多组学往下游走，即为单细胞转录组和蛋白质表达；而单细胞多组学往上游走，就涉及探究是什么调控了细胞间的不同表达。于是单细胞多组学ATAC+基因表达技术应运而生。该技术通过分析染色质的空间构型，来探索细胞间产生不同基因表达的原因。此技术给我们带来了一次革命，使我们能够从源头去了解复杂现象背后的根源。
转化医学网记者问：
在您和您团队的相关研究中，10x Genomics空间技术和单细胞多组学ATAC+基因表达技术两者之间是如何相互配合的？是否还引入了其他技术？
尹教授答：
首先，Spatial Genomics技术是和单细胞多组学ATAC+基因表达技术相搭配的重要技术之一。事实上，空间组学是从另外一个维度来对细胞进行分析：从空间维度来分析细胞的表达和功能发挥。具体来说，运用空间组学技术，我们将能够观察肿瘤细胞在机体的哪些部位发挥功能；其在空间维度是否也分层分类、具有不同亚群。与此同时，对于免疫细胞的研究也是一样。我们能够利用空间组学来探索包括NK细胞和T细胞在内的免疫细胞在不同空间位置的不同功能。我认为，将空间组学技术和单细胞多组学ATAC+基因表达技术结合在一起，才能真正地从三维角度来对细胞进行仔细剖分。
其次，就其他辅助技术而言，我们也会用到Sorting（分析、分选技术）、Western blot技术及IF技术等。正是因为这些技术的不断发展，让我们对单细胞的分析成为了可能。
转化医学网记者问：
在您开展研究前，或是在研究过程中，有哪些实验室因素是您会着重考虑的？例如，如何进行样本的制备？
尹教授答：
单细胞技术和ATAC Single Cell（单细胞ATAC）技术均是非常精密的技术，因而也需要精密的样本准备。其中最重要的一点是，我们需要一些非常新鲜的样本——我们会等候在手术室外、甚至站在手术台边，以获取尽可能新鲜的样本。在获取样本后，我们出于对维护样本质量（quality control）的考量，需要立即对样本进行处理。样本质量的好坏，影响着单细胞技术和ATAC Single Cell（单细胞ATAC）技术运用的成败——即我们是否能够拿到完整的细胞结构、完整的细胞本身以及完整的细胞核（相关组学技术均是从对细胞核的分析开始）。上述要求都需要我们对样本进行非常精细的处理。时间和温度等因素在这其中起到了至关重要的作用。
转化医学网记者问：
目前，越来越多的研究人员对10x Genomics空间技术以及单细胞多组学ATAC+基因表达技术生了兴趣，但其中一部分研究者还未开展具体的研究。对于他们，您会有什么样的建议？
尹教授答：
我认为新技术的出现是一个时间的过程。如今，在我们的领域里，估计大家对单细胞测序技术都已十分熟悉；而单细胞ATAC作为一种相对较新的技术，并不一定为大家所了解。实际上，随着时间和探索的深入，我们所遇到的问题就会日益明显：即我们知道了细胞表达的不同，就会继续探索产生这些差异的原因及产生这些差异的过程。单细胞ATAC技术则可以帮助我们探索这些问题，因而此技术是非常必要的。对于想真正探索、解决相关科学问题的研究者，我认为单细胞ATAC技术是最有力量的，因为它能够帮助科研工作者进行更深入的研究。
然而，这些技术只是样本获取技术；因而单独凭借这些技术本身，并不能完整地呈现出它们应有的力量——真正的科学、真正的科学结论来源于分析。因此，对于有志于从事相关研究的研究者而言，还需要拥有一个强大的组学数据分析团队，以此来协助研究者在庞大的数据中，找到问题的来源和答案。若没有数据分析的支持，当我们面对庞大的数据时，就会变得束手无策。因此，我对研究者的建议是两方面的：一方面是硬技术；另一方面是软技术。将两者相结合，我们才能使科学问题得到解决。
尹玉新 教授
北京大学系统生物医学研究所所长
尹玉新，北京大学讲席教授、北京大学系统生物医学研究所所长、北大-清华生命科学联合中心资深研究员、中国病理生理学会系统生物医学专业委员会主任委员。
尹玉新教授长期从事肿瘤发生机理的研究，主要关注抑癌基因PTEN家族在肿瘤和代谢中的作用，肿瘤免疫的机制研究及肿瘤免疫治疗，肿瘤的代谢组学研究及早期诊断以及脑认知与记忆的机制研究。发表SCl论文160余篇，重要成果以第一作者/通讯作者发表于Cell，Nature, Nature Immunology, Cell Metabolism, PNAS, Science Translational Medicine等国际顶尖杂志。先后主持国家重点研发计划、国家自然科学基金重点项目、国家自然科学基金重点国际（地区）合作研究项目、国家自然科学基金面上项目、北京市自然科学基金重点项目等。研究团队2017年获“中华医学科技奖”二等奖。
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