【Nature子刊】东南大学吴富根团队开发基于纳米的自体肿瘤细胞疫苗策略，有望增强全身免疫应答

2022年11月1日，东南大学吴富根教授团队在Nature Communications上发表了一篇题为“In situ generation of micrometer-sized tumor cell-derived vesicles as autologous cancer vaccines for boosting systemic immune responses”的研究论文。该研究为肿瘤相关抗原囊泡的制备和个性化癌症疫苗的开发提供了一个总体策略。

https://doi.org/10.1038/s41467-022-33831-7

研究背景

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在过去的十年中，癌症免疫疗法在癌症治疗中显示出巨大的前景。各种癌症免疫治疗方法，如免疫检查点封锁(ICB)疗法，癌症疫苗疗法，嵌合抗原受体T细胞疗法，已被广泛研究，并取得了良好的结果。其中，癌症疫苗能引起肿瘤特异性免疫刺激，是最重要的免疫治疗策略之一，在癌症治疗中具有极大的潜力。此外，基于新抗原和信使RNA (mRNA)的疫苗在癌症患者中取得了重要的进展。

然而，由于这些疫苗较弱的免疫原性、免疫抑制肿瘤微环境(TME)以及疫苗中的抗原与特定患者的肿瘤相关性较低，尽管研制癌症疫苗付出了大量努力，疫苗仍处于初级阶段，且不易在癌症患者中唤起大量的免疫反应。

为了提高癌症疫苗的治疗效果，自体肿瘤已被用于体外或体内生产癌症疫苗(即个体化癌症疫苗)。自体肿瘤细胞疫苗得益于其肿瘤特异性肿瘤相关抗原(TAAs)，能够表现出比传统癌症疫苗更强的免疫反应诱导能力。然而，体外制备自体肿瘤疫苗存在工艺复杂、收率低、疗效不理想等问题，限制了自体肿瘤疫苗的临床应用。另一方面，在体内大规模原位生产自体肿瘤细胞疫苗，可以避免复杂的体外疫苗制备过程，是生产癌症疫苗的理想选择。

研究概述

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在这项工作中，研究人员制作了一系列纳米炸弹(NBs)，包括负载阿霉素(DOX)和酪氨酸激酶抑制剂(TKI)和透明质酸(HA，用于肿瘤靶向)包被的树状聚合物(称为HDDT NBs)。发现，在HDDT NBs处理癌细胞后，几乎所有的细胞(10 ~ 30 μm)都转变为均匀的微米大小的囊泡(1.6 ~ 3.2 μm)，细胞到囊泡的转化效率高达100%(即所有癌细胞都可以有效地转化为HDDT诱导的微米大小的囊泡(HMVs))。

虽然有研究已报道过几种产生细胞源性囊泡的策略，但其中大多数都需要复杂而严格的物理刺激条件(如挤压、光照射、超声、热冲击和冻融)，这使得在原位温和地产生癌细胞源性囊泡十分困难。相比之下，这项基于 HDDT NB 的囊泡生产策略，诱导癌细胞死亡并实现癌细胞衍生囊泡的原位大量生产，不需要外部刺激，避免了非原位疫苗所需的严格储存条件。

进一步研究发现，在对小鼠全身给药后，HDDT NBs可以在肿瘤区域主动聚集，抑制不同肿瘤模型中的肿瘤生长，大量诱导免疫原性细胞死亡 (ICD) 并原位产生HMVs。如此，将肿瘤组织转化为抗原库，单独或联合 ICB 治疗引起肿瘤内和全身免疫反应，建立强大的免疫记忆效应，有效地保护了治愈的小鼠免受肿瘤再激发。

HDDT NB诱导的HMV原位生成示意图，HMV可作为全身免疫应答的自体肿瘤细胞疫苗

总的来说，研究中的HMV生产策略为原位生产自体肿瘤细胞疫苗提供了一个简单而有前途的基于纳米技术的策略，并可能为个性化癌症疫苗的开发提供线索。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://doi.org/10.1038/s41467-022-33831-7

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。