CAR-T疗法多管齐下！能否啃下实体瘤这块硬骨头？

2021年最新的全球癌症数据指出，约90%的癌症都是由实体瘤引起。虽然CAR-T在血液肿瘤治疗方面取得了进展，但是在实体瘤的治疗中并未取得很好的疗效。实体瘤抗原特性及其肿瘤微环境让CAR-T难以“近身”，也是实体瘤难治的症结所在。

CAR-T疗法虽然在血液瘤里有非常好的疗效，但血液瘤仅占恶性肿瘤的10%，而占比高达90%的是实体瘤。当在血液瘤中成功后，大家开始将CAR-T技术应用于实体瘤治疗但是阻力较多。研究学者们纷纷开始尝试探索CAR-T以外的其他细胞疗法，包括NK（或CAR-NK）疗法、TCR-T疗法等。

进入井喷期

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全球免疫肿瘤学管线中有2756种处于活跃开发状态的细胞疗法，比2021年同期增长36%。其中，CAR-T细胞疗法独占鳌头，数目最多，相比去年增长24%。基于自然杀伤细胞（NK）疗法的增长幅度也放缓，与去年相比增长55%。

值得一提的是，实体瘤临床试验涨幅超过血液肿瘤。根据ClinicalTrials.gov提供的数据，截止到2022年4月，将近有1800项细胞临床试验正在进行，相比去年增长33%；其中针对实体瘤的临床试验占比为43%，相比去年增幅为44%，可谓是达到历史新高，超过血液肿瘤的涨幅（相比去年增长25%），这与CAR-T疗法迅速崛起相关！

随着2021年阿基仑赛注射液、瑞基奥仑赛注射液先后在中国获批上市，2022年西达基奥仑赛获美国FDA批准上市，CAR-T疗法已然进入井喷期。尤其是在多种血液肿瘤领域，如白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤等癌种中，表现出不俗的疗效，让许多濒临绝境、无药可治的血癌患者，一大半都获得了良好的疗效。

创新TCR-T疗法

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TCR-T技术，即T细胞受体（TCR）嵌合型T细胞技术，也叫亲和力增强的TCR”技术。它的目的是让自身的杀手T细胞识别能力更强，因为原本的T细胞对肿瘤相关抗原的识别能力较弱，现在通过基因修改的方式增强识别亲和性，从而使T细胞攻击肿瘤细胞，达到治疗肿瘤的效果。

2022年9月开展的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会中，研究人员公布了创新TCR-T疗法ADP-A2M4CD8治疗实体瘤的1期临床试验结果，再次证实了TCR-T疗法治疗实体瘤的优越性。 专门采用针对MAGE-A4癌症抗原的TCR-T技术 afamitresgene autoleucel（afami-cel，以前称为ADP-A2M4），在多种实体瘤类型，包括滑膜肉瘤、头部肿瘤、宫颈癌和肺癌中均获得了缓解，并且多名患者出现持久反应，这意味着这种新型的基于TCR的新兴技术是未来攻破实体瘤的新希望。

2019年12月，ADP-A2M4被美国药品监督管理局（FDA）授予医学先进疗法称号（RMAT），用于治疗滑膜肉瘤；这款疗法在2018年也被FDA授予孤儿药称号，用于治疗软组织肉瘤。 研究结果显示，在所有的癌症类型的43名患者中，采用单剂ADP- A2M4CD8治疗的客观缓解率为33%，疾病控制率为81%。 

“疱疹病毒+CAR-T”

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不久前，一项追踪成果表明，CAR-T细胞在治疗十年后仍然活跃，虽然数量较低，但仍可测量，而且保留了对癌细胞的连环杀伤能力。基于此结果，宾夕法尼亚大学的免疫学家CarlJune（设计了全球第一种CAR-T治疗方法）认为，CAR-T细胞实际上可以治愈血液瘤患者，实体瘤的研究也可以更进一步。

研究人员发现，单纯疱疹病毒（HSV）比腺病毒等溶瘤病毒更有效，它们可以更好地保留在肿瘤部位，从而提高CAR-T细胞活性。HSV还具有更大的DNA容量，意味着可以将多个基因插入同一个载体中。如果将它注射到特定的肿瘤中，就可以调节肿瘤微环境，让CAR-T细胞可以进入肿瘤。

HSV-CAR-T的创新疗法能够在临床前环境中识别和测试最好的基因组合来武装载体。使用基于人类生物学的数据驱动方法来确定目标的优先级，并使用计算机模型来选择有效载荷的最佳组合，从而在迭代过程中降低研究药物的风险。而这也意味着，此前无法从CAR-T疗法获益的90%实体瘤患者，有望通过“疱疹病毒+CAR-T”治疗获得新的生存希望。

开辟了新的途径

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近日，发表在《Advanced Functional Materials》上的一项新研究中，来自宾夕法尼亚州立大学领导的研究团队首次开发出基于动态流的3D生物打印多尺度血管化乳腺肿瘤模型，可以对化疗药物和免疫疗法产生反应。该研究有助于科学家们了解人类免疫细胞如何与实体瘤相互作用，并为精确开发肿瘤模型奠定了基础。在未来抗癌疗法的研究和开发过程中或将不再需要使用动物实验。

在这项新研究中，该团队首次在血管化和动态流动的乳腺肿瘤微环境中研究了CAR-T诱导的细胞毒性。他们采用抽吸辅助生物打印，由人内皮细胞、癌细胞和成纤维细胞组成的异型肿瘤被精确地生物打印在中央血管系统的特定位置。内皮细胞与癌细胞的加入使肿瘤血管化，为体外研究肿瘤-内皮相互作用提供了一个理想的共培养模型。异质肿瘤微环境的RNA测序显示了肿瘤模型中上调的基因，这在人真皮成纤维细胞存在的情况下对转移和血管生成产生了积极影响。

该研究设计了一种在血管化肿瘤微环境中研究CAR-T与实体瘤相互作用的方法，从而为理解和开发更多靶向治疗策略开辟了新的途径。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://new.qq.com/rain/a/20221024A07UBU00

https://www.163.com/dy/article/HLBSI1B00514BBVC.html

https://www.cn-healthcare.com/articlewm/20221103/content-1460649.html

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。