【Nature】个性化治癌重大进展：编辑T细胞首次进行人体临床试验

研究人员可以使用CRISPR基因工程技术来改变免疫细胞，以便它们能够识别人肿瘤特有的突变蛋白。这些细胞可以安全地在体内存活，以找到并摧毁它们的目标。

这是首次尝试结合癌症研究中的两个热门领域：基因工程技术以创建个性化治疗，以及免疫细胞便更好地靶向肿瘤。该方法在16名实体瘤患者中进行了测试，包括乳房和结肠。

量身定制

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首先对血液样本和肿瘤活检中的DNA进行测序，以寻找在肿瘤中发现但不在血液中发现的突变。然后，研究人员使用算法来预测哪些突变可能能够引起T细胞的反应，T细胞是一种白细胞，可以在体内识别细胞。加利福尼亚州南旧金山PACT Pharma的首席科学官Stephanie Mandl说：“但是在我们在临床上看到的癌症患者中，在某些时候免疫系统输掉了战斗，肿瘤生长了。将患者自己的免疫细胞（杀伤性T细胞）进行基因工程改造，表达一种可以特异性检测和杀死肿瘤细胞的转基因T细胞受体（TCR）。

经过一系列分析以确认他们的发现，验证他们的预测并设计能够识别肿瘤突变的称为T细胞受体的蛋白质，研究人员从每个参与者身上采集血液样本并使用CRISPR技术将受体插入他们的T细胞中。然后，每个参与者都必须服用药物来减少他们产生的免疫细胞的数量，并注入工程细胞。在某些情况下，整个过程需要一年多的时间。发现编辑过的细胞在血液中循环，并且比肿瘤附近的非编辑细胞浓度更高。

坚实的开端

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CAR T细胞已被批准用于治疗某些血液和淋巴癌，但实体瘤带来了特殊的挑战。CAR-T细胞仅对肿瘤细胞表面表达的蛋白质有效。这种蛋白质可以在许多血液和淋巴癌中找到，这意味着没有必要为每个癌症患者设计新的T细胞受体。实体瘤为T细胞提供了物理屏障，T细胞必须通过血液循环，然后浸润它以杀死癌细胞。肿瘤细胞有时也会抑制免疫反应，既通过释放免疫抑制化学信号，又通过耗尽局部营养物质供应来推动其快速生长。

有了这个初步的概念验证，Mandl和她的同事们希望能够设计T细胞，不仅可以识别癌症突变，还可以在肿瘤附近更加活跃。Mandl说，有几种潜在的方法来加强T细胞，例如通过去除对免疫抑制信号做出反应的受体，或者通过调整它们的代谢，以便它们更容易在肿瘤环境中找到能量来源。由于最近使用CRISPR编辑T细胞的技术进步，这种精心设计可能是可行的，在未来十年内看到非常复杂的免疫细胞工程方法。

首次人体临床试验

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研究团队进行了细胞剂量递增的首次人类1期临床试验（NCT03970382）。16名患有难治性实体癌的患者接受了最多三种不同的NeoTCR转基因细胞产品，每种产品都表达患者特异性的NeoTCR。其中，一名患者患有1级细胞因子释放综合征，一名患者患有3级脑炎。所有患者都出现了预期的淋巴消耗化疗的副作用。5名患者病情稳定，另外11名患者的病情继续进展。研究人员在输注后的肿瘤活检中检测到了neoTCR-转基因T细胞，并且其频率高于输注前的天然TCR。这说明用NeoTCR为ACT产生个性化的T细胞疗法是现实的。

在细胞基因治疗领域，病毒载体因其突出的转导效率等优势而成为递送任务的主导方式。其中，慢病毒载体（LV）和腺相关病毒（AAV）是应用最广泛的病毒载体。但是慢病毒载体本身存在向基因组随机整合的风险，错误的整合会导致抑癌基因被破坏，产生癌变。病毒载体还会随着时间缓慢降解，从而产生癌症复发风险。此外，病毒载体的生产成本非常高，基于病毒载体的基因疗法是迄今为止最贵的药物。

非病毒基因工程

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去年，一项具有里程碑意义的临床试验的初步结果表明，CRISPR-Cas9基因技术可以直接部署到体内以治疗疾病。这项研究首次表明，如果将CRISPR-Cas9成分注入血液，该技术将是安全有效的。在试验中，六名患有称为转甲状腺素蛋白淀粉样变性的罕见致命疾病的人接受了单一治疗。所有人都经历了与疾病相关的畸形蛋白质水平下降。那些接受两次剂量较高测试的人看到称为TTR的蛋白质水平平均下降了87%。

近日这一最新成果，通过转基因TCR工程来重新定向T细胞特异性，可以为实体癌患者提供一种广泛适用的、肿瘤特异性的、个性化的T细胞疗法。用neoTCR替代内源性TCR导致T细胞仅对由特定人类白细胞抗原（HLA）呈递的突变起反应，为T细胞工程提供了安全的靶标并将其重新定向到癌细胞。随着这种方法的可行性和安全性的证明，可以对NeoTCR改造的T细胞进行进一步的基因工程改造，以增加其功能。在不久的将来，非病毒基因工程方法将改善T细胞功能，避免T细胞耗竭，允许T细胞反复遇到抗原并继续与之反应，避免实体瘤微环境中的免疫抑制因子，并允许体内扩增，甚至不需要淋巴消耗调理化疗。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41586-022-05531-1

https://www.nature.com/articles/d41586-022-03676-7

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。