【DIABETOLOGIA】北医三院魏蕊/洪天配团队发现胰岛β细胞再生新机制！

作为一种常见的非传染性慢性疾病，糖尿病全球患病率正在上升，危害着人类健康和生命。糖尿病起源于双激素（胰岛素和胰高血糖素）疾病——胰高血糖素是一种从胰腺α细胞分泌的激素，通过与胰高血糖素受体（GCGR）结合来发挥其生理作用。胰高血糖素的主要靶器官是肝脏，它促进糖原分解和糖异生，从而提高血糖水平；因此，胰高血糖素-GCGR信号传导的阻断可用作降糖策略。拮抗性GCGR单克隆抗体（mAb）在1型糖尿病和2型糖尿病小鼠模型以及糖尿病患者中具有很强的降血糖作用。

恢复功能性胰岛β细胞总量是改善糖尿病长期疗效（甚或治愈糖尿病）的潜在希望，故β细胞再生及其机制研究一直是糖尿病领域的热点和难点。先前的研究发现，GCGR mAb促进糖尿病小鼠的β细胞再生；然而，这种再生背后的机制尚不清楚。

α细胞胰高糖素–肝脏FGF21轴在β细胞再生中发挥调控作用模式图

2022年11月4日，北京大学第三医院内分泌科魏蕊研究员/洪天配教授研究团队在内分泌代谢专业顶级期刊Diabetologia在线发表题目为“胰腺α细胞胰高糖素–肝脏FGF21轴调控2型糖尿病小鼠模型β细胞再生”（Pancreatic alpha cell glucagon–liver FGF21 axis regulates beta cell regeneration in a mouse model of type 2 diabetes）的研究成果。此研究阐明了胰高糖素受体（GCGR）阻滞改善糖尿病控制和促进β细胞再生的新机制，为β细胞再生的治疗策略研发提供了新视角。

https://link.springer.com/article/10.1007/s00125-022-05822-2

本文为魏蕊研究员/洪天配教授研究团队关于β细胞再生及其机制系列研究之一，旨在阐明GCGR阻滞导致β细胞再生的机制。先前有一些研究表明，肝胰岛轴参与GCGR拮抗作用诱导的α细胞增生。研究团队认为肝脏也可能参与β细胞再生；因此，研究人员将此研究的目的设定为：鉴定GCGR拮抗作用诱导的肝因子，并阐明其在β细胞再生中的作用。

首先，研究者研究了GCGR mAb对两种2型糖尿病小鼠模型中β细胞质量和功能的影响。其次，采用小鼠β细胞系和原代小鼠胰岛分别进行血浆条件培养或与原代肝细胞共培养发现，GCGR mAb治疗小鼠提取的血浆或原代肝细胞中存在调控离体β细胞表型的调节因子。随后，采用固相抗体芯片技术对血浆细胞因子谱进行分析，并结合肝脏mRNA测序数据进行比对，确定了成纤维细胞生长因子21（FGF21）是潜在的介导因子。进而，利用FGF21中和抗体、全身性Fgf21敲除、肝细胞特异性Fgf21敲除等阻断证明，肝脏来源的FGF21不仅参与GCGR mAb对离体β细胞表型的调控，还可介导GCGR mAb所致的糖尿病小鼠β细胞再生。

研究结果表明，GCGR mAb不仅可以改善高血糖，还可以增加2型糖尿病小鼠模型中的功能β细胞质量，并且这些作用至少部分是通过肝脏来源的FGF21介导的。此研究揭示了糖尿病小鼠中α细胞胰高血糖素-肝脏FGF21轴调控的β细胞再生的新机制。

北医三院是此研究的第一和通讯作者单位，内分泌科博士后崔肖娜和硕士生冯晋为共同第一作者，魏蕊研究员和洪天配教授为共同通讯作者。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://link.springer.com/article/10.1007/s00125-022-05822-2

https://www.puh3.net.cn/yyxw/xwbd/200757.shtml

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。