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腾讯登录“神药”抗癌功能新发现！二甲双胍能够增强自然杀伤细胞功能 ，联合免疫疗法开辟新治疗方向
| 导读 | 二甲双胍是一种双胍类药物，通常用于治疗II型糖尿病和多囊卵巢疾病。最近，有团队确定了二甲双胍介导的免疫抗肿瘤功能的新作用：通过下调头颈鳞癌中的CXCL1趋化因子，从而提升了自然杀伤细胞（NK）细胞和其他免疫细胞的功能。 |
二甲双胍是一种双胍类药物，用于治疗II型糖尿病和多囊卵巢疾病，最近，二甲双胍也在癌症临床试验中得到了测试。在先前的临床前研究中，二甲双胍已被证明对实体肿瘤具有抗癌作用：主要通过刺激AMP激活的蛋白激酶(AMPK)，以及随后抑制雷帕霉素的机制靶点(mTOR)。此外，鼻咽癌的小鼠模型已证明它可以防止口腔肿瘤的发展和进展。
最近的证据表明，二甲双胍还可能通过在维持肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)的多功能能力方面发挥关键作用，包括效应记忆T细胞(TEM)、自然杀伤细胞(NK)和自然杀伤样T细胞(NKT)的浸润和激活，从而影响宿主免疫系统。然而，目前对二甲双胍对在抗原刺激下迁移到肿瘤部位的外周血单个核细胞(PBMC)的影响仍知之甚少。
最近，Journal for ImmunoTherapy of Cancer杂志发表了一篇题为“Metformin increases natural killer cell functions in head and neck squamous cell carcinoma through CXCL1 inhibition”的文章。该研究确定了二甲双胍介导的免疫抗肿瘤功能的新作用：通过下调头颈鳞癌中的CXCL1趋化因子，从而提升NK细胞和其他免疫细胞的功能。
自然杀伤细胞的数量和活性影响癌症预后
01
NK细胞是除 T细胞、B细胞之外的第三大类淋巴细胞，是人体抗癌的“第一道防线”。多项研究数据表明，实体瘤患者与血液肿瘤患者中，外周血计数中NK细胞的数量降低都和预后不良有关；而外周血NK细胞的高度活化和更好的预后相关。
在这项研究中，团队使用流式细胞术对头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）患者和健康人群的循环NK细胞进行了分析。与健康对照组相比，HNSCC患者的NK细胞数量更少，且功能能力下降。
二甲双胍增加NK细胞杀伤作用
02
接下来，研究人员评估了患者的NK细胞表型是否在二甲双胍治疗后发生改变。二甲双胍治疗后14天，患者外周血出现了更多且具有细胞毒性的NK细胞，NK细胞的绝对数量增加。
为了确定二甲双胍治疗中的免疫细胞活化，研究人员分析了活化受体NKG2D（杀伤细胞凝集素样受体K1（KLRK1），CD314）的表达：在二甲双胍治疗后，HNSCC患者的NKG2D表达部分恢复至35.89%。
接下来，研究人员还检查了外周血中NK细胞活化的增加与NK细胞肿瘤浸润的关系。研究人员收集了HNSCC患者治疗前活检和二甲双胍治疗后手术切除的组织。患者接受每日500毫克二甲双胍治疗3天，然后每天1000毫克直到手术当天，持续至少9天。分析结果显示，二甲双胍治疗后患者的CD3肿瘤浸润增加，并且组织中NKp46+细胞也显著增加，说明二甲双胍还会导致NK细胞向肿瘤部位募集。
二甲双胍在头颈癌NK细胞中的作用机制
03
研究团队将NK细胞从PBMCs中分离出来，用二甲双胍处理，随后通过RNA-seq进行分析。他们发现，二甲双胍改变了许多炎症通路，其中，最为显著地降低了趋化因子CXCL1的表达。
CXCL1是一种中性粒细胞招募趋化因子，在许多癌症中被认为是一种阴性预后因子，并在CD56dim NK细胞中高度表达。CXCL1会将NK细胞招募到肿瘤部位，但持续暴露会导致pSTAT3和NF-κB增加，最终导致NK细胞衰竭。
二甲双胍治疗抑制了pSTAT3，并激活了pSTAT1。虽然增加的pSTAT3可导致NK细胞的耗竭，但pSTAT1激活可以逆转耗竭。此外，二甲双胍对CXCL1的抑制可被mTOR和pSTAT3的抑制逆转，表明这些通路可能是NK细胞功能障碍的关键。
研究人员表示，需要进一步的研究来确定pSTAT1如何独立于pSTAT3而增加，以及这种平衡如何影响NK细胞的功能和活力。（转化医学网360zhyx.com）
参考资料：
https://jitc.bmj.com/content/10/11/e005632#block-system-main
注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。
最近的证据表明，二甲双胍还可能通过在维持肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)的多功能能力方面发挥关键作用，包括效应记忆T细胞(TEM)、自然杀伤细胞(NK)和自然杀伤样T细胞(NKT)的浸润和激活，从而影响宿主免疫系统。然而，目前对二甲双胍对在抗原刺激下迁移到肿瘤部位的外周血单个核细胞(PBMC)的影响仍知之甚少。
最近，Journal for ImmunoTherapy of Cancer杂志发表了一篇题为“Metformin increases natural killer cell functions in head and neck squamous cell carcinoma through CXCL1 inhibition”的文章。该研究确定了二甲双胍介导的免疫抗肿瘤功能的新作用：通过下调头颈鳞癌中的CXCL1趋化因子，从而提升NK细胞和其他免疫细胞的功能。
自然杀伤细胞的数量和活性影响癌症预后
01
NK细胞是除 T细胞、B细胞之外的第三大类淋巴细胞，是人体抗癌的“第一道防线”。多项研究数据表明，实体瘤患者与血液肿瘤患者中，外周血计数中NK细胞的数量降低都和预后不良有关；而外周血NK细胞的高度活化和更好的预后相关。
在这项研究中，团队使用流式细胞术对头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）患者和健康人群的循环NK细胞进行了分析。与健康对照组相比，HNSCC患者的NK细胞数量更少，且功能能力下降。
二甲双胍增加NK细胞杀伤作用
02
接下来，研究人员评估了患者的NK细胞表型是否在二甲双胍治疗后发生改变。二甲双胍治疗后14天，患者外周血出现了更多且具有细胞毒性的NK细胞，NK细胞的绝对数量增加。
为了确定二甲双胍治疗中的免疫细胞活化，研究人员分析了活化受体NKG2D（杀伤细胞凝集素样受体K1（KLRK1），CD314）的表达：在二甲双胍治疗后，HNSCC患者的NKG2D表达部分恢复至35.89%。
接下来，研究人员还检查了外周血中NK细胞活化的增加与NK细胞肿瘤浸润的关系。研究人员收集了HNSCC患者治疗前活检和二甲双胍治疗后手术切除的组织。患者接受每日500毫克二甲双胍治疗3天，然后每天1000毫克直到手术当天，持续至少9天。分析结果显示，二甲双胍治疗后患者的CD3肿瘤浸润增加，并且组织中NKp46+细胞也显著增加，说明二甲双胍还会导致NK细胞向肿瘤部位募集。
二甲双胍在头颈癌NK细胞中的作用机制
03
研究团队将NK细胞从PBMCs中分离出来，用二甲双胍处理，随后通过RNA-seq进行分析。他们发现，二甲双胍改变了许多炎症通路，其中，最为显著地降低了趋化因子CXCL1的表达。
CXCL1是一种中性粒细胞招募趋化因子，在许多癌症中被认为是一种阴性预后因子，并在CD56dim NK细胞中高度表达。CXCL1会将NK细胞招募到肿瘤部位，但持续暴露会导致pSTAT3和NF-κB增加，最终导致NK细胞衰竭。
二甲双胍治疗抑制了pSTAT3，并激活了pSTAT1。虽然增加的pSTAT3可导致NK细胞的耗竭，但pSTAT1激活可以逆转耗竭。此外，二甲双胍对CXCL1的抑制可被mTOR和pSTAT3的抑制逆转，表明这些通路可能是NK细胞功能障碍的关键。
研究人员表示，需要进一步的研究来确定pSTAT1如何独立于pSTAT3而增加，以及这种平衡如何影响NK细胞的功能和活力。（转化医学网360zhyx.com）
参考资料：
https://jitc.bmj.com/content/10/11/e005632#block-system-main
注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。
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