【Nature子刊】再进一步！中山大学潘志忠、丁培荣教授团队发现高度微卫星不稳定结直肠癌对免疫检查点抑制剂的耐药性

11月28日，中山大学潘志忠、丁培荣教授团队在《Nature Communications》发表文章“Inflammation promotes resistance to immune checkpoint inhibitors in high microsatellite instability colorectal cancer”，阐明了炎症促进高度微卫星不稳定性结直肠癌对免疫检查点抑制剂的耐药性的潜在机制。 

https://www.nature.com/articles/s41467-022-35096-6

研究背景

高度微卫星不稳定性（MSI-H）与DNA错配修复缺陷（dMMR）高度相关，在结直肠癌的肿瘤发生中起着重要作用。人们普遍认为，dMMR/MSI-H 状态有利于接受免疫检查点抑制剂 的结直肠癌患者，尤其是 PD-1 阻断。然而，最近的研究报告称，dMMR/MSI-H CRCs的免疫状态不同，超过50%的患者仍然对ICIs产生耐药性，其机制尚未明确。

梗阻或穿孔引起的炎症是结直肠癌的常见并发症。先前的研究发现局部和全身炎症在各种癌症的肿瘤发生、疾病进展和患者预后中起重要作用。最近的研究发现，局部炎症也与免疫抑制有关，肿瘤微环境中炎症细胞升高与对ICI的耐药性有关。此外，炎症反应与外周血白细胞的改变有关，这些改变可以被高中性粒细胞与淋巴细胞比值捕获，这也与各种污染肿瘤患者所有ICI的长期生存率差有关。然而，在高度微卫星不稳定性结直肠癌中，炎症在ICIs反应中的重要性仍未明确。 

研究结果

研究发现，肿瘤部位的炎症状况与高度微卫星不稳定性结直肠癌对免疫检查点抑制剂的耐药性的潜在机制。

ICI对于诊断为高度微卫星不稳定性结直肠癌的患者是非常有效的治疗方法，但其中30-50%的患者对治疗存在原发性或继发性耐药性。在本研究中，研究人员证明患有炎症性疾病的MSI-H CRC患者通过中性粒细胞相关的T细胞衰竭对ICI具有更高的耐药风险。虽然中性粒细胞可以被炎症条件激活，但目前的研究表明外周血中的T细胞和TILs之间的细胞毒性不同，表明肿瘤中的中性粒细胞在功能上与外周对应物不同。

研究表明，炎症因子诱导PD-L1可能是影响PD-1阻断治疗效果的最重要因素之一。目前的研究表明，CTLA4-CD80 / CD86轴也可以参与中性粒细胞和T细胞的相互作用。更重要的是，体外实验表明，CD80和CD86的中和可能会降低中性粒细胞对T细胞的抑制功能。研究人员还发现，外周血中性粒细胞升高预示着多种癌症的预后和对 ICI 的耐药性差。

研究意义

目前的研究表明，局部炎症状况会损害MSI-H CRC患者的肿瘤反应。研究还证明，中性粒细胞浸润的增加与抑制的肿瘤免疫状态相关，并且炎症中激活的CD80 / CD86-CTLA4轴参与T细胞衰竭。此外，数据表明，炎症状况和NLR>3都是临床上对ICI反应不佳的潜在预测因素。这些发现表明炎症通过中性粒细胞相关免疫抑制在肿瘤对ICI的反应中起抑制作用，为免疫治疗耐药的MSI-H CRC提供了新的临床特征和治疗靶点。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41467-022-35096-6

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。