【Cell子刊】先前未知的基因失活——导致胰腺癌发病的罪魁祸首

NF1通常被认为是重要的抑癌基因，NF1属于肿瘤易感性的遗传综合征。NF1相关的常见肿瘤包括神经纤维瘤、视神经胶质瘤、嗜铬细胞瘤、白血病、胃肠道间质瘤等。通过证明NF1和p53的伴随失活可以替代PDAC中的致癌性Kras，这一研究结果揭示了以前未被识别的机制，导致PDAC发病机制和大部分PDAC患者在KRAS正常患者中的进展。

胰腺导管腺癌

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胰腺导管腺癌（PDAC）是全球癌症相关死亡的第四大原因，也是最具侵袭性的恶性肿瘤之一。大多数PDAC患者表现为无法手术的疾病，并迅速屈服于以严重恶病质和全身器官功能障碍为特征的毁灭性疾病。治愈的黯淡希望来自约20%符合条件的患者的手术切除，但很少有人能存活超过5年。晚期PDAC对所有当前形式的治疗都有抵抗力，其5年生存率不到7%。

鉴于KRAS在疾病的早期阶段发病率高，KRAS的突变激活已被假定为PDAC启动的关键遗传决定因素。肿瘤抑制基因p16INK4A，SMAD4和TP53（以下简称p53）中的其他后续失活突变被认为是PDAC进展和转移所必需的。Kras属于小GTP酶的Ras超家族，其作为分子开关介导对细胞生长和功能至关重要的各种信号线索。

NF1特异性地促进活性Ras-GTP结合形式转化为其非活性Ras-GDP结合形式，因此作为Ras癌蛋白的一般负调节因子起作用。NF1中的种系突变或微缺失是导致 1 型神经纤维瘤病的原因，也称为von Recklinghausen病，这是一种显性的遗传性疾病，使患者易患多种癌症，包括神经纤维瘤、胶质母细胞瘤和嗜铬细胞瘤。

KRAS基因突变

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广泛的研究表明，KRAS基因的突变在胰腺癌的形成和生长中起着巨大的作用。大约85-90%的胰腺肿瘤具有KRAS突变。VCU梅西癌症中心的新研究指出，以前未识别的基因失活可能是胰腺癌发展的罪魁祸首。

最近发表在Cell Reports上的研究结果可能会改变对这种致命疾病的科学理解，并为建立新的治疗方法提供信息。这些发现对胰腺导管腺癌（PDAC）的靶向治疗具有重要意义，PDAC占所有胰腺肿瘤的绝大多数，是全球癌症相关死亡的第四大原因。大多数患者在疾病已经无法手术并且没有有效治疗方法的晚期阶段被诊断出来。

新研究表明，NF1的失活可能有助于胰腺癌的发作，无论是与KRAS一起，增强其癌症驱动特性，还是甚至在KRAS基因发生任何突变之前，与TP53合作，TP53是人类恶性肿瘤中最失活的肿瘤抑制基因。在没有KRAS突变的小鼠中去除NF1直接导致胰腺肿瘤的早期发育阶段，但也增强了KRAS在突变小鼠中的癌症驱动功能。

前所未有的改变

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此外，研究人员观察到NF1和p53之间存在很强的关联，p53是另一种以其肿瘤抑制功能而广为人知的蛋白质。他们发现，NF1和p53的同时失活与胰腺癌的生长直接相关，无论KRAS基因有任何突变。

NF1和p53的失活可能与其他遗传改变同时发生，这些改变可能分别激活或灭活17号染色体内的其他癌基因或肿瘤抑制基因。虽然可以想象，但这种情况可能是渐进的，因为同时缺失NF1和p53足以驱动小鼠PDAC的发病机制和进展。最后，NF1和p53的并发失活代表了PDAC的另一种起始事件，这一观点为未来确定适合于野生型KRAS的PDAC治疗干预的潜在靶点以及可能用于具有类似遗传改变的其他恶性肿瘤提供了前所未有的改变。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.news-medical.net/news/20221130/Inactivation-of-previously-unknown-gene-found-to-be-a-likely-culprit-in-the-onset-of-pancreatic-cancer.aspx

https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(22)01494-2?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS2211124722014942%3Fshowall%3Dtrue

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。