【Science】“有丝分裂时钟”，抑制衰老细胞和限制肿瘤进展

老年人的组织也表现出与癌症相同的区域的广泛低甲基化，尽管程度较小。与主要由有丝分裂后细胞组成的脑组织和其他隔室相比，增殖性上皮组织中的低甲基化更为明显。在癌细胞中，低甲基化的程度与体细胞突变负荷相关，体细胞突变负荷被确定为具有有丝分裂样特性，因为突变的数量随着细胞积累分裂而增加。

有丝分裂时钟

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生物体衰老时钟可能包含多种输入，包括细胞类型组成、环境影响、有丝分裂时钟特征以及随时间推移产生的其他中断。全局低甲基化和局灶性高甲基化都与实际年龄松散相关。根据人外周血单核细胞中DNA甲基化的测量，增加端粒长度的端粒酶逆转录酶（TERT）变体与表观遗传年龄预测增加有关，观察结果也支持有丝分裂和衰老时钟之间的关系。因为这些变异允许细胞在端粒危机之前经历更多的分裂，一个潜在的解释是更多的分裂会增加有丝分裂甲基化的变化，从而加速衰老时钟。

有丝分裂和衰老相关的甲基化变化之间的关系被细胞类型异质性所混淆。有丝分裂低甲基化的速度因细胞类型而异，胚胎干细胞代表极端，因为它们保持稳定甲基化。表观遗传年龄也因组织中的单个细胞而异，在某些祖细胞群中进展缓慢。尽管有丝分裂和衰老时钟之间的确切关系仍然模糊不清，但DNA低甲基化时钟的细胞内在特性和机制基础为人类生物学和衰老的研究提供了一个补充框架。

低甲基化的影响

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它在癌症中的突出地位促使人们广泛探索潜在的致癌功能，但数十年的研究未能阐明这些作用。肿瘤细胞中的低甲基化可能代表经历了许多分裂的疤痕，而不是恶性肿瘤的驱动特征。认识到低甲基化是累积分裂的结果，这表明它可能反而修剪衰老细胞，保护它们免受恶性进展并影响衰老组织稳态。

DNA甲基化对于核和基因组完整性也至关重要。全局低甲基化可能通过促进染色体不稳定来促进肿瘤的发生和演变。同时，与DNMT抑制或单倍体不足导致的低甲基化相关的p53依赖性DNA损伤反应可能导致细胞周期停滞或凋亡。衰老细胞还含有富含DNA损伤标志物和异染色质的细胞质染色质片段，这些片段能够激活干扰素基因（STING）途径的炎症刺激物。因此，尽管低甲基化可能有助于肿瘤的进化，但其净影响更有可能抑制衰老细胞的增殖能力和可塑性，并促进其免疫清除。除了检查恶性进展外，这些后遗症对组织稳态的影响可能赋予其他适应性或有害的衰老表型。

新的治疗方式

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这种有丝分裂低甲基化模型及其对细胞表型的影响仍处于萌芽状态，在很大程度上是推断性的。低甲基化景观已从肿瘤、异质组织和培养细胞系的图谱中确定，但甲基化缺失的模式和速度将根据细胞谱系、发育阶段和环境而变化。需要新的工具来解析异质组织中单个细胞的甲基化模式，并实时跟踪甲基化损失。此外，下游功能后果在很大程度上是从染色质状态和TE表达的相关性中推断出来的。它们得到了遗传学和DNMT抑制剂作用的支持，但这些并不能完全概括衰老和恶性细胞中的低甲基化。其他关键问题涉及肿瘤中低甲基化的普遍性以及癌细胞如何克服相关障碍。

对低甲基化时钟的更详细了解可以揭示预测疾病风险或对肿瘤进行分层的生物标志物。它可以产生新的治疗方式，通过利用与低甲基化相关的脆弱性来修剪衰老或癌前细胞。或者，减缓或逆转细胞内在DNA低甲基化的疗法可能会缓解炎症或其他与衰老相关的缺陷。干预措施需要在不增加癌症风险的情况下取得平衡，以改善老化的组织稳态。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.science.org/doi/10.1126/science.abn4009

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。