【Science】FMP研究发现饥饿导致细胞重塑的全新机制！

细胞需要对营养线索做出适当的反应。由于营养供应的改变，新陈代谢重新布线的缺陷与从糖尿病到肌肉萎缩等人类疾病有关。饥饿抑制合成代谢途径并促进分解代谢途径，例如自噬和内溶酶体降解大分子。在饥饿阶段，当没有从食物中摄取营养时，细胞代谢必须适应以确保持续的能量供应。

罕见的遗传疾病

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FMP的研究人员在研究一种罕见的遗传性肌肉疾病 - X连锁中心核肌病（XLCNM）时，对人类细胞中的这种基本机制有了新的见解。这种疾病通常影响男孩，涉及X染色体上的缺陷基因，导致骨骼肌发育障碍。这种肌肉无力非常严重，在许多情况下，受影响的儿童需要通气支持并坐轮椅。受影响的个体活不过 10 至 12 岁;在严重的情况下，它们在出生后不久就会死亡。

这种疾病中存在的遗传缺陷会影响脂质磷酸酶MTM1。这种酶控制内体上信号脂质的周转，内体是参与营养受体分选的细胞中的囊泡样结构。正是在研究患者的突变人类肌肉细胞结构期间，研究人员发现了内质网（ER）的变化，内质网是跨越整个细胞的膜网络。在健康细胞中，ER在细胞核附近形成一个由“扁平”膜封闭囊和细胞外围狭窄小管组成的大型互连网络。

在患病细胞中，这种平衡向小管移动，膜封闭的囊出现穿孔。当细胞饥饿时，就会发生氨基酸缺乏。结果，研究人员发现，ER在健康细胞中经历了形状的变化，外部狭窄的小管退化并转化为扁平膜封闭的囊。

一种全新的机制

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脂肪不能在缺乏MTM1的细胞中有效地运输或燃烧。MTM1控制的内体在这一过程中起着关键作用。在健康细胞中，饥饿减少了内体和ER之间的接触点，从而使后者因此重塑。然而，在XLCNM患者的细胞中，没有发生接触部位减少：内体对ER施加“拉力”，导致外周小管的稳定和膜封闭囊的开窗。由于外周ER小管负责线粒体裂变，因此在没有MTM1的情况下线粒体仍然很小。在这种形状下，它们燃烧储存脂肪的能力要小得多，导致细胞中严重的能量缺乏。

“我们已经发现了一种全新的机制，说明细胞中的不同隔室如何相互通信，使得细胞新陈代谢适应食物供应，”莱布尼茨分子药学研究的Volker Haucke总结道。有鉴于此，目前的研究表明，饥饿对XLCNM患者的肌肉细胞完全有害。他们需要持续的食物摄入，以防止肌肉蛋白质被分解成氨基酸。

适应波动的营养环境

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由于脂质磷酸酶MTM1丢失引起的缺陷基本上可以通过灭活“相反”酶脂质激酶PI3KC2B来修复。只有时间才能证明这是否适用于XLCNM患者。由Volker Haucke领导的研究小组目前正在努力寻找一种可以抑制PI3KC2B活性的合适抑制剂。他们已经在细胞培养中证明这在原则上是可能的。

数据揭示了早期内体脂质信号传导在控制ER形态方面的关键作用，从而揭示了线粒体形式和功能，以协调细胞对营养（例如氨基酸）供应改变的适应性反应。这种机制独立于自噬运作，自噬是一种细胞自我进食过程，通常由长期饥饿诱导。

由MTM1功能丧失引起的ER形状，线粒体形态发生和细胞ATP耗竭的缺陷可以解释在XLCNM动物模型和经常出现营养不良的人类患者中观察到的肌纤维营养不良和ER组织缺陷。因此，假设失调的细胞器重塑可能是由人类MTM1突变引起的XLCNM的基础。这一发现揭示了早期内体脂质信号传导在控制ER形状以及线粒体形式和功能方面的重要作用，以使细胞能够适应波动的营养环境。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.science.org/doi/10.1126/science.abq5209

https://leibniz-fmp.de/newsroom/news/detail/xxx-1

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。