【NEJM】T细胞的又一胜利果实，淋巴瘤中的双特异性抗体！

另一种 T 细胞策略，靶向嵌合抗原受体 （CAR） T 细胞，这是经过基因工程改造以靶向 B 细胞抗原的自体 T 细胞，已在多种 B 细胞淋巴瘤亚型中显示出前景。关于大B细胞淋巴瘤CAR-T细胞治疗的成熟数据显示，30%至40%的对一线或后期治疗耐药的疾病患者将获得持久的缓解。

令人鼓舞的结果

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然而，在标准实践中使用CAR-T细胞已被证明具有挑战性，特别是在疾病进展迅速的患者中，及时启动CAR-T细胞疗法的常见障碍包括大型三级护理中心以外的准入受限，由于产品成本高而导致的保险审批复杂，随着新适应症的批准，CAR-T细胞的许多逻辑限制可以通过一类新兴的T细胞结合双特异性抗体来解决。这些双特异性药物的细胞毒性是由肿瘤相关抗原和内源性 T 细胞同时结合引起的，触发 T 细胞活化并释放有毒颗粒。最接近市场准入的B细胞淋巴瘤治疗产品均靶向B细胞上的CD20和T细胞上的CD3（CD20×CD3），并且在包括大细胞，滤泡和套细胞在内的各种淋巴瘤中具有实质性活性。

迪金森及其同事在《NEJM》杂志上描述了CD20×CD3双特异性抗体glofitamab在至少两次先前治疗后复发或难治性的大型B细胞淋巴瘤中的2期研究的令人鼓舞的结果。完全缓解的患者百分比（39%）可与CAR-T细胞治疗观察到的持久完全缓解相媲美。在12个月时，78%的患者正在完全缓解。在接受较低剂量glofitamab（10至25mg与30mg）治疗的患者队列中长期随访的数据显示，完全缓解的中位持续时间为34.2个月。重要的是要注意，患者接受固定数量的周期（12），这表明在完成glofitamab治疗后保持完全反应。

释放综合征的风险

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在既往接受过CAR-T细胞治疗的患者中，有35%的患者出现完全缓解，而未接受过CAR-T细胞治疗的患者为42%;未提供这些亚组中完全缓解持续时间的数据。令人失望的是，一些风险最高的亚组从glofitamab治疗中获得的益处较少，在11名高级别B细胞淋巴瘤患者中没有完全缓解。

与大多数CAR-T细胞疗法相比，CD20×CD3双特异性药物最常见的毒性作用，即细胞因子释放综合征和神经毒性作用，似乎没有那么严重。在本研究中，Glofitamab 在 4% 的患者中引起 3 级或 4 级细胞因子释放综合征，而其他双特异性药物的研究表明发病率为 1% 或更低。使用 glofitamab 的 3 级或 4 级细胞因子释放综合征的发病率略高，可能与其独特的 2：1 构型有关;灵活的接头连接一个CD20位点和CD3位点，以改善靶效应细胞结合。虽然这种药物较高的靶点结合能力旨在提高疗效，但它也可能增加细胞因子释放综合征的风险。

癌症治疗的非凡潜力

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值得注意的是，与CAR-T细胞相比，双特异性药物对3级或更高（≤3%的患者）、长期血细胞减少和严重感染的神经系统毒性作用也少得多。

一旦这些疗法可用，就需要确定CD20×CD3双特异性药物和CAR-T细胞治疗大细胞淋巴瘤患者的顺序。假设批准用于三线治疗或更晚的治疗，对于 60% 二线 CAR T 细胞治疗失败的患者，双特异性药物将是一个很好的选择。如果较长时间的随访证实，大多数双特异性药物的完全缓解是持久的，可以考虑将双特异性药物作为二线（如果获得批准）或三线治疗的初始选择。CAR T细胞疗法可以保留给没有完全反应或在完全反应后复发的患者。

新的方向包括在早期治疗中将双特异性药物与标准化疗相结合，以及评估新的肿瘤靶点，如CD19和CD22，以及新的免疫效应靶点，如自然杀伤细胞。用T细胞参与的双特异性药物治疗将改善淋巴瘤患者的预后，并将再次显示出免疫系统在癌症治疗中的非凡潜力。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

DOI：10.1056/NEJMe2212732

DOI：10.1056/NEJMoa2206913

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。