【Science】加州大学打破药物设计原则，探索突变癌症的下一代治疗方法！

2022 年 12 月 8 日发表在《Science》杂志上的一项研究中，加州大学旧金山分校的研究人员揭示了对较大分子很重要的细胞摄取途径的发现。这些大而复杂的分子以非常规的方式与其靶标结合，被靶细胞有效吸收，并可用于制造用于治疗癌症和其他疾病的新药。

诱导多个靶标关联

 01 

大多数传统药物都是遵循简单分子规则的小分子，包括分子大小和分子表面粘性化学基团数量的限制。许多关键药物靶点，例如通常涉及癌症的激酶，很难用传统药物选择性靶向。为了应对这一挑战，科学家们已经开始将多个配体连接成一个单一的化学实体（连锁化学型）。这些连锁化学型可以具有增强的效力，更大的选择性以及诱导多个靶标关联的能力。

通过功能基因组学和化学方法的结合，科学家们发现了一种涉及干扰素诱导跨膜（IFITM）蛋白的内源途径，该蛋白促进细胞对多种连锁化学型的摄取。这些蛋白质存在于质膜中，通常提供细胞对病毒的抵抗力。人体细胞对于大分子的摄取和分泌都是通过膜泡的方式运输的，只有膜泡与特定的受体蛋白识别，才能实现有序的物质跨膜运输，而且这种跨膜运输是利用了膜的流动性进行的。

打破药物设计原则

 02 

该团队设计了两种新的链接药物，他们假设它们可能会利用这种细胞进入途径。通过两种已知的白血病蛋白BCL-ABL1抑制剂（称为dasatinib和asciminib）的接头连接组合产生了DasatiLink-1。由于每种药物在靶蛋白上结合一个不同的口袋，研究人员推断，链接的版本可以将自己固定在两个接触点上，就像插入两个锁的双管齐下的钥匙一样，从而提高其特异性和有效性。

尽管这两种药物都违反了传统的药物设计原则，但研究小组表明，这两种药物都进入细胞，与预定靶标紧密结合，并且与未连接的版本一样有效。链接版本独特地依赖于靶细胞中的IFITM蛋白表达，支持IFITM途径在许多类型的连接分子中的一般作用。研究人员表明，DasatiLink-1仅对BCL-ABL1激酶具有特异性，这与两种组成药物在未连接时更宽松的特异性不同。IFITMs促进了其吸收，还发现IFITMs适度地帮助了一些蛋白水解靶向嵌合体，并检查了参与该摄取途径的物理化学要求。

下一代治疗方法

 03 

药物开发的一个基本挑战是优化药物与其靶标的锁键配合与药物穿过细胞膜并进入靶标的能力之间的平衡。对细胞渗透性药物的搜索通常集中在具有刚性非极性化学结构的低分子量分子上。然而，新兴的治疗策略通过采用更大、更灵活连接的化学实体打破了传统的药物设计规则。

 “鉴于许多大型二价分子的有利生物活性与传统的被动渗透性概念之间的差异，我们推断连锁化学型可能会劫持细胞过程以帮助通过细胞膜，”KEVIN LOU和他的团队选择了mTOR的双位抑制剂RapaLink-1作为示例，其分子量远远超出了通用指南。科学家们正致力于化学优化连接的BCR-ABL抑制剂的特性，以提高其效力，并将其定位为BCR-ABL突变癌症的下一代治疗方法。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.science.org/doi/10.1126/science.abl5829

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。