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腾讯登录基因检测与用药模型，助力华法林精准用药
| 导读 | 华法林基因检测及用药模型的推广和普及，能进一步提高华法林的治疗效果，改善患者的临床结局，提高患者生命质量，助力健康中国建设。 |
华法林自上世纪50年代起便广泛应用于血栓栓塞性疾病的治疗和预防。但由于华法林的药动学及药效学个体间和个体内变异大，疗效易受到年龄、体重、遗传因素及合并用药等的影响。同时，华法林的治疗窗窄，易出现抗凝不足或过度的现象，因此需要定期监测凝血功能评估抗凝疗效，并进行个体化的精准用药。
表1 不同适应症的INR范围[1]
华法林个体差异重要因素——基因多态性
影响华法模林药动学和药效学参数的基因主要包括VKORC1和CYP2C9，被纳入多个华法林药理学型中。VKORC1基因位于人染色体16p11.2上，其启动子非编码区的1639G>A（rs9923231）可降低患者VKORC1的生理活性，提高患者对华法林的敏感程度。与野生型VKORC1（GG）相比，携带VKORC1突变基因型（AA/AG）患者所需的华法林剂量更低；CYP2C9基因位于人染色体10q24.2上，CYP2C9基因的1075G>A突变可以使肝脏对华法林的代谢能力下降70%～85%，显著提高华法林的暴露量。与CYP2C9（GG）纯合子患者相比，携带CYP2C9突变基因型（GA/AA）患者只需低剂量的华法林就能达到相同抗凝效应。
华法林精准用药模型
为了促进华法林个体化精准用药，可通过建模和模拟的方法将影响华法林差异化的因素进行定量，建立华法林的定量药理模型，由此减少患者因华法林导致的出血或栓塞风险。同时相较于经验用药，该法可提高华法林治疗的安全、有效、经济和可依从性。在《模型引导的华法林精准用药：中国专家共识（2022版）》中重点阐述了华法林精准用药模型的种类和应用。
多元线性回归（MLR）模型将患者的生理、病理、合并用药和基因多态性等因素作为自变量，剂量作为因变量，通过MLR筛选影响因素，构建多元线性回归公式，估算达到目标INR值所需的华法林剂量。
目前，国内外已发表了众多关于成人患者的华法林给药剂量的MLR剂量预测模型。例如运用较为广泛的美国圣路易斯华盛顿大学医学中心和国际华法林遗传药理学联盟（International Warfarin Pharmacogenetics Consortium, IWPC）所建立的华法林初始稳态剂量预测模型。
美国圣路易斯华盛顿大学医学中心模型
国际华法林遗传药理学联盟模型
在国内，中南大学谭胜蓝等建立了中国人工心脏瓣膜置换术后患者的华法林稳态剂量预测模型（湘雅模型）。福建医科大学夏霄彤等开展了一项中国的多中心研究，首次建立了基于基因多态性的汉族人群华法林初始达标剂量的预测模型（苜蓿草模型）。
中南大学湘雅模型
福建医科大学苜蓿草模型
小结
综上，无论是国外还是国内的华法林初始达标剂量的预测模型中，VKORC1和CYP2C9基因多态性都占有举足轻重的地位，是影响华法林使用剂量的重要因素。华法林基因检测及用药模型的推广和普及，能进一步提高华法林的治疗效果，改善患者的临床结局，提高患者生命质量，助力健康中国建设。
参考文献：
[1]张进华,刘茂柏,蔡铭智,郑英丽,劳海燕,向倩,都丽萍,朱珠,董婧,左笑丛,李新刚,尚德为,陈冰,叶岩荣,王玉珠,高建军,张健,陈万生,谢海棠,焦正.模型引导的华法林精准用药：中国专家共识(2022版)[J].中国临床药理学与治疗学,2022,27(11):1201-1212.
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