【Science】关键蛋白异常高表达，曾启群等发现肿瘤免疫逃逸新机制

FMRP最广为人知的是一种RNA结合蛋白，可调节神经元RNA的稳定性和翻译。通过遗传灭活小鼠癌细胞中的FMRP基因，研究人员发现FMRP缺陷肿瘤生长减少，更容易受到T淋巴细胞的攻击。癌症生物学和治疗已经通过控制适应性免疫的免疫调节机制的知识而改变。虽然某些形式的治疗耐药性与适应性免疫系统的有意短暂操作有关，但其他形式的抵抗反映了在不同情况下调节免疫系统的更微妙的要求。

免疫逃逸机制

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近年来，以免疫检查点抑制剂（ICB）为代表的肿瘤免疫疗法正在改写癌症治疗的局面。ICB可以激活T细胞，从而逆转CD8 T细胞耗竭、促使免疫细胞发现并杀死肿瘤细胞。不过，ICB的局限性也很明显。ICB仅对少数肿瘤患者有效，并且不少患者无法长期从治疗中受益。因此，科学界亟需找出肿瘤细胞发生免疫逃逸的机制，从而开发新的肿瘤免疫疗法。

为了研究这种广泛的上调的功能意义，FMR1基因通过CRISPR-Cas9基因技术（FMRP-KO，其中KO表示敲除）在小鼠癌细胞系中消融，这些细胞系接种到免疫缺陷和同源免疫功能小鼠中，以与野生型（WT）FMRP表达细胞系平行建立肿瘤。携带FMRP-KO肿瘤的小鼠在免疫缺陷宿主中与同基因WT肿瘤具有相似的存活率，表明FMRP本身不参与刺激肿瘤生长。相比之下，肿瘤生长受损，免疫功能正常的宿主的存活期延长，涉及适应性免疫系统。

事实上，表达FMRP的WT肿瘤基本上没有T细胞，而FMRP-KO肿瘤则高度发炎。CD8和CD4 T细胞的耗竭恢复了肿瘤生长并降低了存活率，这与WT肿瘤的免疫逃逸有关。WT和FMRP-KO肿瘤通过单细胞RNA测序进行分析，揭示了全基因组转录和癌细胞，巨噬细胞和T细胞丰度的显著差异。

癌症活性特征 

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为了阐明这种多方面调节蛋白的作用， 表达FMRP的癌细胞产生诱导调节性T细胞的趋化因子白细胞介素-33（IL-33），以及肿瘤分泌蛋白S（PROS1）配体和外泌体，引发肿瘤促进（M2）巨噬细胞。两种细胞类型都是免疫抑制的，共同有助于抵御T细胞攻击的屏障。相比之下，FMRP-KO癌细胞下调所有三个因子并上调C-C基序趋化因子配体7（CCL7），这有助于招募和激活T细胞。此外，免疫刺激巨噬细胞在这种情况下发展，表达三种促炎趋化因子 - CCL5，CXCL9和CXCL10 - 它们与CCL7合作募集T细胞。最后，FMR1 mRNA和FMRP蛋白水平都不足以预测癌症患者队列的结果。

认识到FMRP作为调节mRNA稳定性的RNA结合蛋白的功能，从而调节转录组数据集中的水平，通过比较FMRP表达与FMRP缺陷的癌细胞，在培养和肿瘤内开发了反映FMRP癌症调节活性（涉及156个基因）的基因标记。FMRP癌症活性特征可预测多种人类癌症的生存率;与不同肿瘤类型T细胞浸润强度抗相关，与FMRP的免疫抑制作用一致;并且与选定队列中对免疫检查点抑制剂和免疫依赖性化疗的反应相对较差有关。

极具临床意义

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FMRP抑制免疫攻击，正如被设计为缺乏其表达的癌细胞所揭示的那样。FMRP缺陷肿瘤被活化的T细胞浸润，这些T细胞损害了肿瘤生长并提高了小鼠的存活率。从机制上讲，FMRP的免疫抑制是多因素的，涉及抑制化学引诱剂C-C基序趋化因子配体7（CCL7），同时上调三种免疫调节剂 - 白细胞介素-33（IL-33），肿瘤分泌蛋白S（PROS1）和细胞外囊泡。基因特征将FMRP的癌症网络与癌症患者的不良预后和治疗反应联系起来。总的来说，FMRP被认为是一种调节因子，它协调抗肿瘤免疫反应的多方面屏障。

该研究发现FMRP结合各种免疫基因相关mRNA并调控其蛋白表达，是一个全局掌控肿瘤免疫反应的关键蛋白。在进一步的基因签名分析中，作者发现该FMRP signature 在数种人肿瘤数据库中与患者预后，以及CD8 T细胞浸润显著相关，预示着FMRP介导的肿瘤免疫逃逸极具临床意义。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.science.org/doi/10.1126/science.abl7207

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。