【Nature Medicine】人类细胞图谱找回了基因、疾病和疗法之间缺失的联系

《自然医学》（Nature Medicine）杂志的一篇观点性文章描述了细胞图谱对塑造医学未来的潜力——通过了解复杂疾病的机制，单细胞图谱能够开发更精确、更具特异性的诊断工具，并在基因和疾病之间建立了原本缺失的联系。

https://www.nature.com/articles/s41591-022-02104-7

组织内细胞和细胞生态系统的畸变是导致疾病发生的重要原因之一——这些畸变由遗传变异和环境影响（包括营养物质和病原体等的影响）所驱动。为了了解疾病发病机制并开发新的治疗方法，我们需要了解细胞、细胞的内部回路，以及细胞在健康和疾病情况下的相互作用。尽管几十年来人们一直对上述观点表示赞同，但是技术方面的挑战限制了我们同时以高分子和细胞分辨率大规模探测人类疾病。

在过去的十年间，单细胞和空间基因组学领域所取得的突破，为健康和疾病中的单细胞及组织图谱开辟了道路，并有望影响医学的各个方面 (如下图)。

左图：从细胞图谱中得出的关于疾病机制、诊断和治疗的重要见解。

右图：关键性技术障碍及根本性障碍：包括多样性、数据可用性和对疾病进展的了解。

这些方面包括：理解由疾病基因起作用的细胞类型和细胞程序；破译在细胞和多细胞水平上的疾病发生和进展机制；定义疾病监测和诊断的新特征；发现和开发新的分子、基因和细胞疗法并追踪它们对患者的影响。

由于疾病只有在与健康状态相对比时才能被完全理解——反之亦然——实现这一愿景将需要包含所有人类细胞的综合参考图，进而了解人类健康，以及诊断、监测和治疗疾病。自单细胞分析方法出现以来不到10年、国际人类细胞图谱（HCA）推出5年以来，该领域凭借迅速开发、应用新方法来解决医学问题，对人类健康做出了巨大贡献（如下图）。

图中显示了人类细胞图谱计划生物网络对健康组织进行剖析的关键器官和系统（加粗）。相应的研究从患有常见复杂疾病（蓝色）、肿瘤（橙色）、罕见疾病（绿色）、传染病（黄色）或其他病症（黑色）的人那里收集了来自同一器官的疾病组织图谱。

疾病生物学中的细胞图谱

 01 

不同细胞类型之间的遗传变异决定性地增加了患罕见及常见复杂疾病的风险。全基因组关联研究（GWAS）和表型组关联研究表明，与疾病相关的遗传因素通常存在于非编码区域，这使得将它们与受影响的蛋白编码基因联系起来变得具有挑战性。

通过健康组织图谱，人们已经在健康组织中独特表达的细胞类型中鉴定出新的疾病基因。例如，气管的细胞图谱发现了肺离子细胞，这是一种罕见的新型细胞类型，表达囊性纤维化的主要致病基因（CFTR）。

特定组织的健康和疾病图谱都可以将疾病基因与各种炎症、自身免疫、呼吸和神经退行性疾病中的特定细胞亚群联系起来。

在溃疡性结肠炎中，将GWAS衍生的信息与单细胞图谱数据相结合，已经确定了表达疾病相关基因的主要细胞类型。除了识别单个风险基因外，细胞图谱还有助于解释基因功能、预测因果过程，并将遗传上不同的疾病与相似的发病率联系起来。

内在和外在细胞变化在疾病发病机制中都起着至关重要的作用。使用高分辨率细胞图谱，现在可以准确、灵敏地区分健康和疾病状态。

在克罗恩病中，将受影响回肠中的细胞组成与健康参考图谱进行比较，可以鉴定出免疫和基质细胞的独特多细胞群落，这可预测缺乏抗肿瘤坏死因子治疗反应。

单细胞和空间基因组图谱对人类癌症生物学做出了重大贡献。例如，将癌细胞和微环境细胞与健康细胞进行比较，可以更好地了解实体瘤的生物学复杂性和异质性。

绘制癌细胞图谱还有助于发现肿瘤转化和耐药性的机制，并确定治疗干预的新靶点。

疾病诊断和治疗中的细胞图谱

 02 

健康机体的参考图谱、疾病图谱、实验室技术和计算程序为开发具有更高分辨率和更宽分子范围的更先进诊断分析开辟了一条新途径。

丰富且不断增长的人类细胞图谱目前覆盖数千个个体和数百万个细胞；此外，现在可以使用来自各种疾病的外周血单核细胞图谱和各种组织的免疫细胞。如此广泛的参考可用于开发新的诊断方法，以及更好地解释个人水平的结果。

使用血液免疫细胞的单细胞分析，已经确定了肿瘤中抗PD1反应的血液相关性。在组织病理学中，单细胞和空间分析数据可以与标准组织染色一起使用，以结合基因组和组织学分析。

细胞图谱还可以提供必要的信息，以确定个体水平的治疗反应并预测靶向毒性。健康的细胞图谱在预测分子和细胞治疗的靶向毒性风险方面特别有效。例如，CD19靶向嵌合抗原受体T细胞的神经毒性可以通过CD19在壁细胞、血管平滑肌细胞和血脑屏障中的周细胞中的表达来进行预测。

健康的参考图谱以及单细胞和空间基因组学也为分子药物递送、再生医学和细胞治疗领域做出了重大贡献。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.news-medical.net/news/20221212/How-human-cell-atlases-provide-the-missing-links-between-genes-diseases-and-therapies.aspx

https://www.nature.com/articles/s41591-022-02104-7

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。