上海交大第一医院与转化医学国家重大科技设施团队联合揭示骨肉瘤分子精准分型，破解预后“瓶颈”关键机制！

骨癌和关节癌是儿童、青少年和年轻人癌症死亡的第三大原因。作为最常见的骨肿瘤，骨肉瘤 （OS） 约占原发性恶性骨肿瘤的35%，具有高侵袭性和高转移特性，严重威胁着儿童及青少年的生命健康。

近30年来，骨肉瘤药物治疗进展十分缓慢——虽然新辅助化疗和手术技术的进步使总生存率显著提高至近70%；然而，在过去的45年中，五年生存率长期以来维持于“平台期”。其主要原因是骨肿瘤异质性高、遗传背景复杂；既往研究主要聚焦于骨肉瘤突变信息的揭示，缺乏基于多维度数据的骨肉瘤遗传全景图的精细描绘，因此骨肉瘤遗传背景至今仍不十分明晰。

十年探索，个体化精准治疗曙光初现

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近日，上海交通大学附属第一人民医院/上海市骨肿瘤研究所与附属瑞金医院转化医学国家重大科技设施（上海）王升跃研究员团队联合发表骨肉瘤多组学研究论文，通过对附属第一人民医院骨肉瘤患者（SGH-OS队列）的肿瘤组织了基因组、转录组和表观遗传组等多个组学研究，系统地完成了骨肉瘤发生发展过程中的基因结构和基因调控变异的全景解析，建立了基于多组学数据的骨肉瘤分子精准分型及治疗干预的新策略，其研究成果于2022年11月23日在《自然通讯》（Nature Communications）期刊在线发表。

https://www.nature.com/articles/s41467-022-34689-5

该联合团队过去十年的开创性研究扩展了人们对OS分子基础的理解。该团队先前的相关研究结果显示：OS中最常见的突变基因是TP53和RB1，并已经发现了多个体细胞拷贝数改变区域，包括MYC、CCNE和AKT的扩增，以及TP53、RB1和PTEN的缺失。然而，这些研究主要集中在单个或两种组学技术上，对这种疾病的综合生物学基础提供了有限的知识。因此，该团队在此次研究中将多样化的组学数据与临床信息相结合，尝试为骨肉瘤（OS）的诊治提供分子生物学见解，探索OS未来精准医学方法的潜在途径。

作为首个大规模骨肉瘤遗传队列，此研究明确了同源重组缺失及错配修复相关基因突变所致的基因组不稳定性为骨肉瘤最为突出的特征。通过整合基因组拷贝数变异、染色质DNA甲基化以及基因表达谱等多组学信息，将骨肉瘤分为四个分子亚型，分别为免疫激活型、免疫抑制型、同源重组缺陷型和MYC驱动型；并系统挖掘了各亚型骨肉瘤的致癌机理。

其中免疫激活亚型患者的显著特征为免疫反应较强，患者预后最好；免疫抑制型患者表现为IFN-γ介导的免疫抑制状态，该型患者或将是免疫检查点抑制剂的真正获益人群；同源重组缺陷亚型骨肉瘤表现为细胞周期相关基因表达较高，基因组不稳定性最高，其对应的干预策略为一线铂类化疗和PARP抑制剂；MYC驱动型骨肉瘤表现为基因组MYC基因的扩增，同时伴有MYC基因的高表达，该亚型骨肉瘤预后最差，五年生存率不足40%，这一亚型患者的预后提升或是克服骨肉瘤总体预后“瓶颈”的关键环节。

具有不同分子特征和不同临床预后的综合亚型:

图表A：一个91例患者的综合聚类

顶部从左到右：免疫激活亚型（S-IA，iCluster1），免疫抑制亚型（S-IS，iCluster2），HRD显性亚型（S-HRD，iCluster3）和MYC驱动亚型（S-MD，iCluster4）。

单平台聚类结果：DNA甲基化簇，mRNA簇和CNA簇。

基本临床特征：年龄、性别和分期阶段。

遗传变化：肿瘤纯度、倍性、HRD评分、体细胞突变和CNA。

底部：由拷贝数、DNA 甲基化和 mRNA 表达的综合聚类组织的热图。

图表B: 基于综合亚型的总生存期的 Kaplan-Meier 曲线（对数秩检验）。

研究意义

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本研究深入解析骨肉瘤遗传背景，探索了不同分子亚型骨肉瘤的致癌驱动因素及干预新策略，将有助于进一步识别骨肉瘤中预后相关及化疗敏感性预测生物标志物，为相应的靶向治疗策略的开发奠定基础。正如论文评审专家的评议所言：“这是一项迄今为止，令人印象深刻的最为系统的骨肉瘤大队列基因组研究”、“这项基于骨肉瘤大队列开展的多组学研究，提供了骨肉瘤基因组、表观基因组和转录组的全面变异图谱。多组学的综合分析方法很好地克服了骨肉瘤显著异质性造成的分析偏倚”。

（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41467-022-34689-5

https://www.shsmu.edu.cn/news/info/1005/23418.htm

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。