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腾讯登录【Science】脂肪肝“重男轻女”？植根于免疫和新陈代谢之间的进化权衡
| 导读 | 众所周知，许多疾病的发病率存在着性别特异性差异。同样为人熟知的是，某些与代谢疾病或其他疾病相关的基因会在进化过程中被选择留存下来——因为这些基因能够适应其他状况。最近一项研究将上述两个概念联系在了一起：研究团队利用小鼠模型表明，肝转录因子BCL6在确定雄性与雌性小鼠遗传程序活性、以及由此小鼠在不同条件下的存活率发挥着关键作用(see the Perspective by Waxman and Kineman) ；雄性小鼠具有BCL6高表达，因而受到保护免于被感染，但容易患代谢性疾病——在磁性小鼠中，研究者观察到了相反的情况。 |
10月20日，来自美国加州大学旧金山分校的研究者们于《科学》（Science）期刊发表了题为“An evolutionary trade-off between host immunity and metabolism drives fatty liver in male mice”的论文。该研究表明，肝转录因子BCL6在雄性小鼠更容易罹患非酒精性脂肪肝病这一表型上起到促进作用；但在细菌感染的情况下，BCL6能够提高雄性小鼠的生存率——这属于进化权衡（evolutionary trade-off）带来的结果之一。
https://www.science.org/doi/10.1126/science.abn9886
肝脏基因表达的性别二型性
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转录因子STAT5B调控着肝脏基因表达的性别二型性（Sexual dimorphic）。STAT5B可被生长激素激活：在雄性肝脏中，其DNA结合活性仅呈现间歇活化状态；在磁性肝脏中，其DNA结合活性持续活化。通过对雄性特异性BCL6及雌性特异性CUX2表达水平的调节，STAT5B使得肝脏性别差异性表型从转录和表观遗传角度得到了加强。对于雄性肝脏来说，在肝脏细胞染色体上的STAT5B结合位点上，BCL6与雌性特异性基因存在竞争作用。转录活化因子PPARa具有抑制肝脏酯类氧化、促进脂肪肝的作用——这样看来，PPARa与BCL6的功能可以被认为是相对的。
METTL14是性别二型性的另一重调控因子，在过量摄取脂肪的情况之下，BCL6会抑制雄性肝脏中METTL14。通过对脂肪合成基因相关RNA进行N6腺苷修饰（m6A），METTL14能够调节肝脏甘油三酯水平，这一修饰能保护RNA免于被降解，从而抑制脂肪合成。由此可见，在饮食诱导的非酒精性脂肪肝发病过程中，肝转录因子BCL6是雄性更倾向于发病的关键性因素之一。
BCL6在进化权衡过程中的关键作用
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此研究发现BCL6在进化权衡过程中扮演着非常重要的角色。由于对生长激素的刺激及DNA结合STAT5B的活性存在拮抗作用，肝脏细胞的BCL6表达水平在雌性小鼠肝脏细胞内表达水平相对偏低；因此，雌性这一性别因素保护了雌性小鼠患高脂食物诱导的非酒精性脂肪肝的风险。然而，值得注意的是，低BCL6表达水平增加了细菌感染后的死亡风险——在脓毒血症模型中（大肠杆菌静脉注射诱导），雌性小鼠的死亡率更高；与之相反的是，BCL6在雄性小鼠肝脏中表达水平偏高，使得雄性小鼠更易患非酒精性脂肪肝，但却能降低大肠杆菌感染后的致死率。研究团队通过肝脏细胞特异性缺失BCL6的雄性小鼠模式，进一步证实了上述结果。
在脓毒血症模型中，脂蛋白水平、循环系统的酯类与疾病严重性直接相关联。研究团队也确认了BCL6信号通路会介导脓毒血症的性别差异性——具体来说，BCL6可以抑制胞浆中的APOC3水平（APOC3可以抑制甘油三酯的清除作用）。此外，研究者还发现，高水平甘油三酯是脓毒血症所导致高致死率的重要原因之一，BCL6和APOC3可能成为具有前景的脓毒血症临床靶点。
此研究还发现，适宜的环境（环境温度30摄氏度左右）通常能使脂肪肝和脓毒血症呈现性别差异。在这种适宜环境下，小鼠不需要燃烧脂肪来维持体温，相关模型更能模拟人类免疫学功能和肥胖相关代谢疾病。与雄性相比，雌性小鼠和人类对感染具有更强的免疫反应，但也拥有更高的致死率——这表明了进化权衡的结果。
研究意义
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在此研究中，研究者首次将肝脏酯类代谢与细菌感染响应通过性别差异联系起来，并且在建立相关动物模型时，考虑了性别这一关键生物学变量，进而更为真实地模拟了人类疾病。值得一提的时，当提到性别差异时，除了考虑遗传背景和性激素的直接影响外，还需要将激素下游的调控网络考虑在内，因为这些网络普遍与疾病更加相关。
对感染和饮食压力的适应决定了哺乳动物的生理学和疾病风险——这种适应如何影响性偏倚疾病仍然没有得到充分的研究。此研究表明，性别依赖性肝基因程序在致命细菌感染期间为雄性小鼠提供了强大的（约300%）生存优势。转录因子B细胞淋巴瘤6（BCL6）在青春期男性化肝脏基因表达，对于这一优势至关重要。然而，BCL6蛋白的保护在饮食过量的情况下是有代价的，这导致男性明显的脂肪肝和葡萄糖不耐受。删除肝脏BCL6可以逆转这些表型，但显着降低感染期间的男性存活率，从而在宿主防御和代谢系统之间建立性别依赖性权衡。这些发现有力地证明了目前一些性别偏见（sex-biased）的疾病是植根于免疫和新陈代谢之间的、古老的进化权衡。（转化医学网360zhyx.com）
参考资料：
https://www.science.org/doi/10.1126/science.abn9886
注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。
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