1MRD检测
1.1 MRD检测介绍
微小残留病灶（Minimal Residual Disease，MRD）是指在患者接受治疗期间或之后，其体内仍有少量肿瘤细胞或者微小病灶的临床状态，也叫分子残留病变（Molecular Residual Disease）或可测量残留病灶（Measurable Residual Disease）。MRD诊断阈值比临床影像学阈值更加灵敏，能准确地反映肿瘤细胞在患者血液的数量水平【Pantel K, 2019】。
MRD概念最早在白血病诊疗中提出，是指白血病经过诱导化疗完全缓解（CR）后或骨髓移植治疗后，在体内残留少量白血病细胞的情况，用于预测复发风险和指导后续治疗。近年来，国内外在实体肿瘤中关于MRD评估的临床数据和证据也越来越多，开启了实体肿瘤MRD检测的热潮。下面汇总的是8种实体瘤的MRD与肿瘤预后方面的研究进展，发现MRD阳性肿瘤患者的预后普遍比MRD阴性患者差，数据均具有显著性差异【Xia L, 2022】 【Reinert T, 2019】【Coombes RC, 2019】【Liu T, 2021】【Cai Z, 2019】【Yang J, 2020】【Christensen E, 2019】【Sausen M, 2019】。
MRD在实体肿瘤诊疗的不同阶段均有相关的临床应用，比如在肿瘤早期可以进行肿瘤良恶性的辅助诊断，在肿瘤早中期可以对手术前的新辅助治疗效果评估、手术后的辅助治疗效果评估，后续治疗过程的动态监测，肿瘤复发后的治疗效果评估及疗效监测。
1.2MRD检测的国内市场规模
在MRD临床研究层面，截至2022年12月6日，NCBI Pubmed数据库中关于MRD在肿瘤临床上的应用研究文献已达到4392篇，新进展层出不穷。
在MRD市场应用层面，MRD技术虽未实现完全普及，但相关的临床指南及专家共识不断增加。2021年，国外基于ctDNA 指导的MRD评估己写入结肠癌 NCCN 指南，国内肺癌专家也发表了《非小细胞肺癌分子残留病灶专家共识》。随着部分企业陆续推出了MRD动态监测的相关产品，整体行业市场规模将显现快速增长的趋势。以终端销售额计，2020年中国MRD动态监测市场规模约为5.4亿人民币，预计2022年总体市场达到170.2亿人民币。随着MRD动态监测适应症的增加和临床应用场景的拓展，中国MRD动态监测市场有望在2025年达到约919.7亿人民币的规模，并且持续扩张增长，将呈现广阔的市场前景（数据来自：由头豹科技创新网和至本医疗合作编写的《2022年MRD行业洞察白皮书》）。
2CTC与MRD检测
2.1 CTC与MRD检测介绍
CTC（Circulating Tumor Cell）作为肿瘤转移的重要新型肿瘤标志物，由于其具有完整的肿瘤细胞特点，其检测对象为MRD定义中肿瘤患者体内残留的肿瘤细胞，可直接获得肿瘤患者血液中残存的肿瘤细胞数量，在MRD检测中具备天然优势。CTC检测在肿瘤预后、复发转移监测、疗效评价及辅助诊断等方面已经累积了大量临床数据，并且已经进入国内乳腺癌、小细胞肺癌、前列腺癌、肝癌及胃癌的临床诊疗指南，以及多篇临床专家共识。
2.2临床专家共识对于CTC检测MRD的推荐
2021年6月，国内肺癌领域的临床专家发表了第一篇关于MRD专家共识《非小细胞肺癌分子残留病灶专家共识》。共识指出：MRD在某些情况下也被称为微小残留病灶，其概念自血液肿瘤逐步延伸至实体肿瘤，检测对象主要包括有循环肿瘤DNA或循环肿瘤细胞等。
2022年8月，中国抗癌协会肿瘤标志专业委员会乳腺癌标志物协作组组织了临床、病理、分子检测等领域专家，编写并发布了《基于靶标指导乳腺癌精准治疗标志物临床应用专家共识（2022版）》。该共识指出循环肿瘤细胞检测具有无创动态、可实时检测的优势，是辅助指导乳腺癌患者个体化治疗的一大“利器”，可替代或补充组织样本进行病理诊断、预后评估、分型分析等，还可动态监测CTC用于疾病进展或疗效评估；CTC计数对早期和转移性乳腺癌均有良好的预后价值，其中早期乳腺癌CTC计数≥1个代表有微小残留病灶的存在或提示较差的预后。
3ctDNA与MRD检测
3.1 ctDNA与MRD检测介绍
细胞核内的DNA进入到体液之中，如血液、胸腹水、尿液和脑脊液等，这些DNA被统称为细胞游离DNA，即cfDNA（Cell Free DNA）,其中来源于肿瘤细胞的游离DNA被称为ctDNA(Circulating Tumor DNA)。这些ctDNA携带有肿瘤细胞所特有的遗传变异信息，如点突变、小片段插入或缺失、甲基化等，它们可以如实地反映肿瘤细胞的遗传特征。因此，可通过检测ctDNA携带的肿瘤基因变异来探测到肿瘤细胞的信息。
3.2 临床指南及专家共识对于ctDNA 检测MRD的推荐
2022年，国外结肠癌NCCN指南推荐ctDNA做MRD检测，指出基于ctDNA指导的MRD评估可提示结肠癌患者接受治疗后的治愈情况，作为肿瘤标志物动态评估肿瘤复发风险。
2021年6月，吴一龙教授联合国内肺癌领域的临床专家，发表了国内第一个关于MRD的专家共识《非小细胞肺癌分子残留病灶专家共识》。
4MRD检测展望
目前在临床上ctDNA的NGS检测能够提供指导靶向药物、化疗药物及免疫治疗药物的用药信息，临床检测推广比较普及。由于ctDNA相比于组织学的基因突变检测，会存在20-40%的假阴性（患者组织样本检测为阳性而血液检测为阴性）【Zhang Y, 2021】，因而部分医生对ctDNA检测灵敏度存在顾虑。而基于ctDNA的MRD检测，由于其技术路线及检测位点的多样性，为血浆ctDNA检测发展提供了强大动力。
相比于ctDNA的MRD检测，CTC的MRD检测有着诸多优点。第一，对于医技科室而言，CTC在MRD检测的技术操作会更便捷，目前国内已经有NMPA批准的多款CTC检测产品。其中CTCBIOPSY系统为国内首家通过NMPA认证的CTC自动化分离设备，具有操作简单、检测CTM能力强、能够检测CTC与白细胞互作类型等特点，并且已经率先在肝癌、结直肠癌、食管癌发表3篇临床专家共识。第二，对于临床科室而言，在临床指南推荐上，目前CTC在多个癌种已经进入临床指南，比如乳腺癌、小细胞肺癌、前列腺癌、肝癌及胃癌，均明确指出CTC检测可实时动态监测肿瘤的进展状态。第三，对于患者而言，在检测成本上，CTC检测目前患者收费平均价格在2000-3000元，相较于ctDNA的1万元左右的收费价格，CTC检测价格更容易被接受。另外最新临床研究也表明【Zhao L, 2022】，CTC与ctDNA可以相互补充，进一步提高MRD检测的敏感度与特异性。
因此，CTC与ctDNA可以联合检测为临床肿瘤MRD监测服务。
5 参考文献
1. 中国抗癌协会肺癌专业委员会, 广东省临床试验协会/中国胸部肿瘤研究协作组. 非小细胞肺癌分子残留病灶专家共识[J]. 循证医学, 2021,21(3): 129-135.
2. 中国抗癌协会肿瘤标志专业委员会乳腺癌标志物协作组. 基于靶标指导乳腺癌精准治疗标志物临床应用专家共识（2022版）[J].中国癌症防治杂志, 2022, 14(4): 346-362.
3. Cai Z, Chen G, Zeng Y, et al. Comprehensive Liquid Profiling of Circulating Tumor DNA and Protein Biomarkers in Long-Term Follow-Up Patients with Hepatocellular Carcinoma. Clin Cancer Res. 2019 Sep 1;25(17):5284-5294.
4. Christensen E, Birkenkamp-Demtröder K, Sethi H, et al. Early Detection of Metastatic Relapse and Monitoring of Therapeutic Efficacy by Ultra-Deep Sequencing of Plasma Cell-Free DNA in Patients With Urothelial Bladder Carcinoma. J Clin Oncol. 2019 Jun 20;37(18):1547-1557.
5. Coombes RC, Page K, Salari R, et al. Personalized Detection of Circulating Tumor DNA Antedates Breast Cancer Metastatic Recurrence. Clin Cancer Res. 2019 Jul 15;25(14):4255-4263.
6. Liu T, Yao Q, Jin H. Plasma Circulating Tumor DNA Sequencing Predicts Minimal Residual Disease in Resectable Esophageal Squamous Cell Carcinoma. Front Oncol. 2021 May 20;11:616209.
7. Pantel K, Alix-Panabières C. Liquid biopsy and minimal residual disease - latest advances and implications for cure. Nat Rev Clin Oncol. 2019 Jul;16(7):409-424.
8. Reinert T, Henriksen TV, Christensen E, et al. Analysis of Plasma Cell-Free DNA by Ultradeep Sequencing in Patients With Stages I to III Colorectal Cancer. JAMA Oncol. 2019 Aug 1;5(8):1124-1131.
9. Sausen M, Phallen J, Adleff V, et al. Clinical implications of genomic alterations in the tumour and circulation of pancreatic cancer patients. Nat Commun. 2015 Jul 7;6:7686.
10. Xia L, Mei J, Kang R, et al. Perioperative ctDNA-based molecular residual disease detection for non-small cell lung cancer: A prospective multicenter cohort study (LUNGCA-1) Clin Cancer Res. 2022;28(15):3308–3317.
11. Yang J, Gong Y, Lam VK, et al. Deep sequencing of circulating tumor DNA detects molecular residual disease and predicts recurrence in gastric cancer. Cell Death Dis. 2020 May 11;11(5):346.
12. Zhang Y, Yao Y, Xu Y, et al. Pan-cancer circulating tumor DNA detection in over 10,000 Chinese patients. Nat Commun. 2021 Jan 4;12(1):11.
13. Zhao L, Jiang L, Liu Y, et al.Integrated analysis of circulating tumour cells and circulating tumour DNA to detect minimal residual disease in hepatocellular carcinoma. Clin Transl Med. 2022 Apr;12(4):e793.
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