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腾讯登录肿瘤破坏者——CAR-T细胞治疗“导弹”将走向何方？
| 导读 | 最近，中南大学湘雅医院团队在Molecular Cancer上提出了在临床中使用的所有治疗靶点或显示出有潜力的靶点，并对CAR-T疗法在实体瘤和血液系统癌症存在的问题和应对方法提出了见解。
https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-022-01669-8#Sec27
CAR-T细胞治疗的发展
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最近，中南大学湘雅医院团队在Molecular Cancer上提出了在临床中使用的所有治疗靶点或显示出有潜力的靶点，并对CAR-T疗法在实体瘤和血液系统癌症存在的问题和应对方法提出了见解。
https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-022-01669-8#Sec27
CAR-T细胞治疗的发展
01
针对肿瘤抗原的CAR-T细胞治疗是一个快速发展的概念，它在临床应用时显示出显著的效果，并改变了血液系统恶性肿瘤的治疗范式。2017年8月，美国食品和药物管理局(FDA)批准使用CAR-T细胞疗法治疗复发或难治性b -急性淋巴细胞白血病(r/r B-ALL)患者。从那时起，该领域进入了一个快节奏、创新发展的时代。
CAR的结构一直在不断更新中。第一代CAR由一个识别抗原的细胞外结构域和一个单一的细胞内基序组成。然而，在这种结构中并没有共刺激分子，这使得CAR-T细胞很难在患者体内持续存在，并且对肿瘤无效。第二代CARs在其结构中增加了一个由共刺激受体信号域组成的胞内基序。即使在没有外源性共刺激分子的情况下，二代CAR-T细胞仍能持续增殖并释放细胞因子发挥抗肿瘤作用，成为了临床应用最广泛的一种。第三代CAR包含两个共刺激分子，旨在进一步增强CAR- T细胞的杀伤能力。第四代CARs插入额外的分子元素来表达功能性的转基因蛋白，如白介素基因或自杀基因，增强了CAR-T细胞的杀伤能力和安全性。
为了提高CAR靶识别的灵活性，采用BBIR CAR或 SUPRA CAR设计了通用CAR- t细胞。这种设计允许抗原靶向结构域与T细胞信号单元分离，从而赋予CAR-T细胞识别多种抗原的能力。与此同时，CAR-T细胞仅在提供adapter时起识别和攻击细胞的作用，因此增加了用户对CAR-T细胞的控制，促进了其在体内的使用。此外，单结构域抗体，也称为重链单变量结构域(VHH)或纳米抗体，也被用作CAR-T的靶向结构域。基于纳米体的CAR-T细胞已经被证明可以抑制免疫小鼠实体肿瘤的生长。此外，纳米体由于其单体结构而不能在T细胞表面聚集。并且纳米体不具有亲和力损失的限制，这被认为是在设计传统的单链片段变量(scFv)作为CAR的抗原靶向结构域时可能出现的副作用。
肿瘤识别不依赖于主要组织相容性复合物（MHC）这一特点构成了它们的主要益处。尽管CAR-T细胞治疗在临床试验中显示出有希望的结果，但使用CAR-T细胞治疗癌症仍存在相当大的挑战。由于肿瘤抗原异质性，难以运输和浸润肿瘤部位以及免疫抑制TME的挑战，用于实体瘤的CAR-T细胞疗法面临更显著的困难。
血液系统癌症
02
目前的证据证实CAR-T细胞疗法与血液系统恶性肿瘤患者的良好应答率相关。在B-ALL、B-NHL和MM中已有完善的靶点，FDA已经批准了四种靶向CD19的CAR-T产品和两种靶向BCMA的CAR-T产品来治疗这些疾病。AML和HL中也有具有良好临床效果的靶点，CAR-T细胞疗法针对这些靶点。在T-ALL、CLL和T-NHL中，CAR-T细胞治疗的疗效有待进一步提高，合适的靶点仍在探索中。
癌症的高度异质性以及在治疗压力下由抗原逃逸机制介导的抗原阴性复发导致恶性细胞复发的倾向，使得靶向单一靶点的CAR-T细胞治疗难以取得良好效果。其次，许多靶点在非恶性组织中表达。这种较差的靶点特异性导致了CAR-T细胞攻击正常造血组织的严重后果，如CAR-T细胞治疗T细胞肿瘤导致T细胞自残。此外，最近研究发现，在小鼠白血病模型中，CAR-T细胞会通过吞噬作用诱导癌细胞向T细胞转移抗原，导致抗原丢失，降低肿瘤细胞靶密度，降低治疗效果。
实体瘤
03
研究成熟的实体肿瘤主要有消化系统癌、MEL、胶质瘤等。虽然CAR-T细胞治疗的研究的注意力已转移到实体肿瘤上，但由于多种因素的影响，实体肿瘤的研究仍然面临困难。首先，实体瘤细胞具有异质性，在肿瘤细胞表面发现的 TSA 很少。另一方面，实体瘤微环境复杂，血管塌陷程度不同，间质结构致密刚性，异常程度高。此外，肿瘤微环境中还存在免疫抑制细胞和抑制因子的耐药性。以上因素的综合作用导致CAR-T细胞难以浸润，导致了治疗失败。
针对上述问题，CAR-T改良和联合治疗是两个较好的方向。首先，中南大学的研究人员认为可以增强CAR-T细胞的抗原特异性识别，克服肿瘤细胞抗原的异质性。其次，靶向TME是很有吸引力的，因此改善CAR-T细胞的TME浸润和靶向免疫抑制和代谢肿瘤微环境将是带来帮助。
此外，CAR-T细胞的制造过程也可能存在问题。循环的肿瘤细胞在收集过程中与淋巴细胞一起收集。CAR可能被转导到这些肿瘤细胞中，与同一细胞表达的靶标结合，导致肿瘤细胞逃逸。研究人员还提出，使用健康捐献者的异基因CAR-T细胞，通过CRISPR技术将其从HLA和内源性TCR中剔除，或许可以帮助解决CAR-T细胞的制造的耗时和昂贵问题。
CAR-T细胞疗法的未来
04
研究人员认为不应该停止对新目标的探索。首先，进一步确定最佳治疗靶点对于完善CAR-T细胞疗法至关重要。对此，靶向多种抗原可以弥补靶标覆盖和稳定性的不足。此外，可以对CAR-T细胞进行修饰以承认肿瘤趋化因子，以克服实体瘤治疗中CAR-T细胞向恶性组织转运的困难，延长自身在癌组织中的持续时间并增强抗肿瘤作用。另外，结合开关可以控制CAR-T细胞活性，以减少毒副作用。
此外，在使用CAR-T疗法时，可以采用多种组合策略来提高治疗效果。例如，mRNA技术可以提高肿瘤细胞中隐藏抗原的表达，编码靶向特异性CAR。溶瘤病毒(OV)调节TME，影响宿主抗肿瘤免疫反应的能力。近年来，纳米技术也被用于改善CAR-T细胞治疗。前瞻性筛选患者的表面抗原表达，以提高后续临床试验的效率。
通过不断探索合适的靶点和优化设计方案，CAR-T最终将成为一种肿瘤终结者。CAR-T细胞疗法有望给癌症患者带来光明的未来。（转化医学网360zhyx.com）
参考资料：
https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-022-01669-8#Sec1
https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-022-01669-8#Sec27
CAR-T细胞治疗的发展
01
针对肿瘤抗原的CAR-T细胞治疗是一个快速发展的概念，它在临床应用时显示出显著的效果，并改变了血液系统恶性肿瘤的治疗范式。2017年8月，美国食品和药物管理局(FDA)批准使用CAR-T细胞疗法治疗复发或难治性b -急性淋巴细胞白血病(r/r B-ALL)患者。从那时起，该领域进入了一个快节奏、创新发展的时代。
CAR的结构一直在不断更新中。第一代CAR由一个识别抗原的细胞外结构域和一个单一的细胞内基序组成。然而，在这种结构中并没有共刺激分子，这使得CAR-T细胞很难在患者体内持续存在，并且对肿瘤无效。第二代CARs在其结构中增加了一个由共刺激受体信号域组成的胞内基序。即使在没有外源性共刺激分子的情况下，二代CAR-T细胞仍能持续增殖并释放细胞因子发挥抗肿瘤作用，成为了临床应用最广泛的一种。第三代CAR包含两个共刺激分子，旨在进一步增强CAR- T细胞的杀伤能力。第四代CARs插入额外的分子元素来表达功能性的转基因蛋白，如白介素基因或自杀基因，增强了CAR-T细胞的杀伤能力和安全性。
为了提高CAR靶识别的灵活性，采用BBIR CAR或 SUPRA CAR设计了通用CAR- t细胞。这种设计允许抗原靶向结构域与T细胞信号单元分离，从而赋予CAR-T细胞识别多种抗原的能力。与此同时，CAR-T细胞仅在提供adapter时起识别和攻击细胞的作用，因此增加了用户对CAR-T细胞的控制，促进了其在体内的使用。此外，单结构域抗体，也称为重链单变量结构域(VHH)或纳米抗体，也被用作CAR-T的靶向结构域。基于纳米体的CAR-T细胞已经被证明可以抑制免疫小鼠实体肿瘤的生长。此外，纳米体由于其单体结构而不能在T细胞表面聚集。并且纳米体不具有亲和力损失的限制，这被认为是在设计传统的单链片段变量(scFv)作为CAR的抗原靶向结构域时可能出现的副作用。
肿瘤识别不依赖于主要组织相容性复合物（MHC）这一特点构成了它们的主要益处。尽管CAR-T细胞治疗在临床试验中显示出有希望的结果，但使用CAR-T细胞治疗癌症仍存在相当大的挑战。由于肿瘤抗原异质性，难以运输和浸润肿瘤部位以及免疫抑制TME的挑战，用于实体瘤的CAR-T细胞疗法面临更显著的困难。
血液系统癌症
02
目前的证据证实CAR-T细胞疗法与血液系统恶性肿瘤患者的良好应答率相关。在B-ALL、B-NHL和MM中已有完善的靶点，FDA已经批准了四种靶向CD19的CAR-T产品和两种靶向BCMA的CAR-T产品来治疗这些疾病。AML和HL中也有具有良好临床效果的靶点，CAR-T细胞疗法针对这些靶点。在T-ALL、CLL和T-NHL中，CAR-T细胞治疗的疗效有待进一步提高，合适的靶点仍在探索中。
癌症的高度异质性以及在治疗压力下由抗原逃逸机制介导的抗原阴性复发导致恶性细胞复发的倾向，使得靶向单一靶点的CAR-T细胞治疗难以取得良好效果。其次，许多靶点在非恶性组织中表达。这种较差的靶点特异性导致了CAR-T细胞攻击正常造血组织的严重后果，如CAR-T细胞治疗T细胞肿瘤导致T细胞自残。此外，最近研究发现，在小鼠白血病模型中，CAR-T细胞会通过吞噬作用诱导癌细胞向T细胞转移抗原，导致抗原丢失，降低肿瘤细胞靶密度，降低治疗效果。
实体瘤
03
研究成熟的实体肿瘤主要有消化系统癌、MEL、胶质瘤等。虽然CAR-T细胞治疗的研究的注意力已转移到实体肿瘤上，但由于多种因素的影响，实体肿瘤的研究仍然面临困难。首先，实体瘤细胞具有异质性，在肿瘤细胞表面发现的 TSA 很少。另一方面，实体瘤微环境复杂，血管塌陷程度不同，间质结构致密刚性，异常程度高。此外，肿瘤微环境中还存在免疫抑制细胞和抑制因子的耐药性。以上因素的综合作用导致CAR-T细胞难以浸润，导致了治疗失败。
针对上述问题，CAR-T改良和联合治疗是两个较好的方向。首先，中南大学的研究人员认为可以增强CAR-T细胞的抗原特异性识别，克服肿瘤细胞抗原的异质性。其次，靶向TME是很有吸引力的，因此改善CAR-T细胞的TME浸润和靶向免疫抑制和代谢肿瘤微环境将是带来帮助。
此外，CAR-T细胞的制造过程也可能存在问题。循环的肿瘤细胞在收集过程中与淋巴细胞一起收集。CAR可能被转导到这些肿瘤细胞中，与同一细胞表达的靶标结合，导致肿瘤细胞逃逸。研究人员还提出，使用健康捐献者的异基因CAR-T细胞，通过CRISPR技术将其从HLA和内源性TCR中剔除，或许可以帮助解决CAR-T细胞的制造的耗时和昂贵问题。
CAR-T细胞疗法的未来
04
研究人员认为不应该停止对新目标的探索。首先，进一步确定最佳治疗靶点对于完善CAR-T细胞疗法至关重要。对此，靶向多种抗原可以弥补靶标覆盖和稳定性的不足。此外，可以对CAR-T细胞进行修饰以承认肿瘤趋化因子，以克服实体瘤治疗中CAR-T细胞向恶性组织转运的困难，延长自身在癌组织中的持续时间并增强抗肿瘤作用。另外，结合开关可以控制CAR-T细胞活性，以减少毒副作用。
此外，在使用CAR-T疗法时，可以采用多种组合策略来提高治疗效果。例如，mRNA技术可以提高肿瘤细胞中隐藏抗原的表达，编码靶向特异性CAR。溶瘤病毒(OV)调节TME，影响宿主抗肿瘤免疫反应的能力。近年来，纳米技术也被用于改善CAR-T细胞治疗。前瞻性筛选患者的表面抗原表达，以提高后续临床试验的效率。
通过不断探索合适的靶点和优化设计方案，CAR-T最终将成为一种肿瘤终结者。CAR-T细胞疗法有望给癌症患者带来光明的未来。（转化医学网360zhyx.com）
参考资料：
https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-022-01669-8#Sec1
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