濒危“抗癌奇木”的新生，36种抗癌药物之一的它有望人工合成

近日，中国热科院品资所乔飞研究员团队在PNAS发表了题为“Elucidation of the 1-phenethylisoquinoline pathway from an endemic conifer Cephalotaxus hainanensis”的研究论文，该研究首次打通了广谱抗癌药物海南粗榧三尖杉酯类生物碱碳骨架母核生物合成上游通路，解决了半个多世纪以来关于苯乙基异喹啉类生物碱上游生物合成通路的争论，为三尖杉酯类生物碱的生物合成奠定了基础。

 https://doi.org/10.1073/pnas.2209339120

处于濒危的边缘

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我国的创新药物除了青蒿素以外，还有三四十种，其中有一些药物已进入国外。比如青蒿素、三氧化二砷、高三尖杉酯碱，还有黄连素（小檗碱），实际上这些药物都能代表我国在这个领域已经开始有所创新。

20世纪70年代，我国开展野生植物抗癌药物提取筛选研究，中国林科院热带林业研究所与中国人民解放军187医院等单位联合研究发现，海南粗榧中的三尖杉酯碱和高三尖杉酯碱这两个成分具有良好的抑制癌细胞的作用，且产于海南的海南粗榧药效比云南产的效果好很多。这项研究成果于1985年获得了国家科学技术进步奖一等奖。

高三尖杉酯碱和三尖杉酯碱已经纳入我国药典，美国FDA也批准使用。当前，三尖杉酯类生物碱主要提取自三尖杉科植物，因该科植物生长极其缓慢，生境狭窄，多处于濒危的边缘，并且三尖杉酯类生物碱含量极低，从植物中大量提取非常困难。化学合成也未能解决其商业化生产的难题，导致该药品价格昂贵，成为其临床上广泛使用的主要障碍。

被誉为“抗癌奇木”

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目前，已从三尖杉属植物中分离到了100多种化合物，研究发现，其具有抗癌、抗肿瘤、抗菌、抗白血病等作用。其中三尖杉酯碱和高三尖杉酯碱已被列入全世界36种抗癌药物之列。

其中之一的篦子三尖杉有着很好的药用价值，且为易危物种，有着很好的开发价值，需对其进行大规模快繁。但篦子三尖杉的种子较少，种子休眠期较长，自然条件下需经1~2年的后熟作用才能萌发。并且，这类植物中的三尖杉酯类生物碱含量极低，从植物中大量提取非常困难。化学合成也未能解决其商业化生产的难题，导致该药品价格昂贵，成为其临床上广泛使用的主要障碍。

另一主角海南粗榧主要分布在海南岛，是我国特有的濒危植物。由于海南粗榧是国内含有抑瘤生物碱种类最多和含量最高的树种，其提炼药物对各类肿瘤、白血病和急性淋巴癌有特殊疗效，被确认为是最具潜力的天然抗癌药源和晚期癌症的最后一道防线，因此被誉为“抗癌奇木”。

探索人工合成

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为解决三尖杉酯类生物碱人工合成的难题，2011年开始，研究人员选择三尖杉科植物中生物碱含量最高的海南粗榧作为研究对象，希望解析其合成通路，并找到相关的关键基因。然而，作为一种裸子植物，海南粗榧基因组庞大，估计约有20G大小，目前尚未获得可供参考的基因组图谱。而三尖杉生物酯碱的生物合成通路的解析，在世界上尚属空白，没有可以参考的资料。这些为解析合成通路、寻找关键基因带来了巨大的困难。

借助全长转录组，他们对病程相关蛋白家族成员进行了逐个验证。经过长期反复实验研究，他们发现了PIAs碳骨架形成关键酶PSS。进而，他们又对PIAs母核上游生物合成中7步共30个候选基因进行了全部的功能验证，打通了整个合成通路。结果发现，三尖杉酯类生物碱碳骨架由关键节点性化合物4-羟基苯丙醛（4-HDCA）和多巴胺缩合而成。

不过这距离人工生物合成三尖杉酯类生物碱药物尚远，研究人员准备效仿美国和韩国利用红豆杉细胞反应器生产紫杉醇的方法，研发利用海南粗榧细胞工程技术，创建适合液体悬浮培养的细胞系，诱导产生三尖杉酯类生物碱。这项工作为获取该类生物碱提供了新的思路和方法，为保护和开发海南粗榧奠定了坚实基础。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://doi.org/10.1073/pnas.2209339120

https://baijiahao.baidu.com/s?id=1720290878837423622&wfr=spider&for=pc

https://paper.sciencenet.cn/htmlpaper/2023/1/202313935982078162.shtm

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。