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腾讯登录【NAT CELL BIOL】加州大学研究团队发现对胰腺肿瘤启动至关重要的新分子途径
| 导读 | 胰腺癌是最致命的癌症之一，且对治疗有抗药性，几乎所有的患者都会经历癌症复发或转移。最近，有研究团队发现，报告了一种对胰腺肿瘤启动至关重要的分子途径，且该机制可能导致胰腺癌对化疗的高耐药性和转移倾向。 |
近日，加州大学圣地亚哥分校医学院的研究人员在Nature Cell Biology上发表了题为“Pancreatic cancer cells upregulate LPAR4 in response to isolation stress to promote an ECM-enriched niche and support tumour initiation”的研究。该研究发现，胰腺肿瘤起始细胞必须首先通过创造自己的促肿瘤微环境来克服局部“隔离应激”，随后将周围细胞招募到这个网络中。而通过靶向这种肿瘤起始途径，可以限制胰腺癌的进展、复发和扩散。
https://doi.org/10.1038/s41556-022-01055-y
研究背景
01
胰腺癌是最致命的癌症之一，且对治疗有抗药性，几乎所有的患者都会经历癌症复发或转移。在肿瘤形成的早期阶段，癌细胞(具有癌性突变的细胞，称为癌基因)会失去与其他细胞和细胞外基质（包住并支持所有细胞的大分子网）的粘附性。这种隔离导致局部缺氧和营养匮乏，大多数细胞无法在这种隔离压力下存活，但有一组细胞可以。
肿瘤起始细胞(Tumor-initiated cells, TIC)在肿瘤的形成、复发和转移扩散中起着重要作用。它们与其他癌细胞的区别在于它们对这些早期不合格条件的适应能力。如同沙漠中的仙人掌一样，它们可以适应恶劣的环境，并为肿瘤的进一步发展奠定基础。
资深研究作者David Cheresh博士表示，这项新研究的目标是了解肿瘤起始细胞具有哪些特殊特性，以及是否可以通过破坏它们来控制癌症的生长和扩散。
肿瘤是如何形成的
02
为了回答这些问题，Cheresh实验室的博士后、第一作者Chengsheng Wu博士对胰腺细胞系进行了各种形式的应激，包括低氧和低糖水平。随后，他确定了可以适应恶劣环境的细胞，并观察了这些细胞中被修改了的基因和分子。
他发现，耐受应激的肿瘤起始细胞显示肿瘤抑制microRNA miR-139-5p水平降低。这进而导致细胞表面的g蛋白偶联受体——溶血磷脂酸受体4 (LPAR4)的上调。Cheresh说，通常不会在快乐的细胞上发现LPAR4，但它会在压力环境中被打开，帮助细胞生存，这对肿瘤启动细胞特别有利。LPAR4的表达促进了新的细胞外基质蛋白的产生，使被孤立的癌细胞开始构建自己的肿瘤支持微环境。
新的细胞外基质尤其富含纤维连接蛋白——一种与周围细胞上的整合素结合的蛋白质。一旦这些细胞上的整合素感知到纤维连接蛋白，它们就开始向细胞发出信号，表达它们自己的肿瘤启动基因。最终，其他细胞被招募到由肿瘤起始细胞形成的纤维连接蛋白基质中，于是肿瘤开始形成。
靶向LPAR4通路预防胰腺肿瘤生长
03
Cheresh表示，研究结果确定了LPAR4在胰腺肿瘤起始中的关键作用，以及在其他上皮癌（如肺癌）中可能的作用。这是肿瘤启动细胞克服隔离压力并建立自己的肿瘤形成生态位的能力的核心。
然而，研究人员表示，隔离压力并不是触发这一信号通路的唯一方式。化疗药物的使用也使癌细胞处于压力之下。团队发现，用标准的化疗治疗培养的肿瘤细胞和小鼠的胰腺肿瘤也导致了LPAR4的上调。这可能解释了这种肿瘤细胞如何产生抗压力和对药物的耐药性。
进一步的实验还表明，使用整合素拮抗剂阻断细胞利用纤维连接蛋白基质的能力逆转了LPAR4表达的抗应力益处。因此，团队认为靶向LPAR4通路或破坏纤连蛋白/整合素相互作用可有效地预防胰腺肿瘤的生长、扩散和耐药。（转化医学网360zhyx.com）
参考资料：
https://www.news-medical.net/news/20230116/New-molecular-pathway-critical-to-the-initiation-of-pancreatic-tumors-discovered.aspx
https://doi.org/10.1038/s41556-022-01055-y
注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。
https://doi.org/10.1038/s41556-022-01055-y
研究背景
01
胰腺癌是最致命的癌症之一，且对治疗有抗药性，几乎所有的患者都会经历癌症复发或转移。在肿瘤形成的早期阶段，癌细胞(具有癌性突变的细胞，称为癌基因)会失去与其他细胞和细胞外基质（包住并支持所有细胞的大分子网）的粘附性。这种隔离导致局部缺氧和营养匮乏，大多数细胞无法在这种隔离压力下存活，但有一组细胞可以。
肿瘤起始细胞(Tumor-initiated cells, TIC)在肿瘤的形成、复发和转移扩散中起着重要作用。它们与其他癌细胞的区别在于它们对这些早期不合格条件的适应能力。如同沙漠中的仙人掌一样，它们可以适应恶劣的环境，并为肿瘤的进一步发展奠定基础。
资深研究作者David Cheresh博士表示，这项新研究的目标是了解肿瘤起始细胞具有哪些特殊特性，以及是否可以通过破坏它们来控制癌症的生长和扩散。
肿瘤是如何形成的
02
为了回答这些问题，Cheresh实验室的博士后、第一作者Chengsheng Wu博士对胰腺细胞系进行了各种形式的应激，包括低氧和低糖水平。随后，他确定了可以适应恶劣环境的细胞，并观察了这些细胞中被修改了的基因和分子。
他发现，耐受应激的肿瘤起始细胞显示肿瘤抑制microRNA miR-139-5p水平降低。这进而导致细胞表面的g蛋白偶联受体——溶血磷脂酸受体4 (LPAR4)的上调。Cheresh说，通常不会在快乐的细胞上发现LPAR4，但它会在压力环境中被打开，帮助细胞生存，这对肿瘤启动细胞特别有利。LPAR4的表达促进了新的细胞外基质蛋白的产生，使被孤立的癌细胞开始构建自己的肿瘤支持微环境。
新的细胞外基质尤其富含纤维连接蛋白——一种与周围细胞上的整合素结合的蛋白质。一旦这些细胞上的整合素感知到纤维连接蛋白，它们就开始向细胞发出信号，表达它们自己的肿瘤启动基因。最终，其他细胞被招募到由肿瘤起始细胞形成的纤维连接蛋白基质中，于是肿瘤开始形成。
靶向LPAR4通路预防胰腺肿瘤生长
03
Cheresh表示，研究结果确定了LPAR4在胰腺肿瘤起始中的关键作用，以及在其他上皮癌（如肺癌）中可能的作用。这是肿瘤启动细胞克服隔离压力并建立自己的肿瘤形成生态位的能力的核心。
然而，研究人员表示，隔离压力并不是触发这一信号通路的唯一方式。化疗药物的使用也使癌细胞处于压力之下。团队发现，用标准的化疗治疗培养的肿瘤细胞和小鼠的胰腺肿瘤也导致了LPAR4的上调。这可能解释了这种肿瘤细胞如何产生抗压力和对药物的耐药性。
进一步的实验还表明，使用整合素拮抗剂阻断细胞利用纤维连接蛋白基质的能力逆转了LPAR4表达的抗应力益处。因此，团队认为靶向LPAR4通路或破坏纤连蛋白/整合素相互作用可有效地预防胰腺肿瘤的生长、扩散和耐药。（转化医学网360zhyx.com）
参考资料：
https://www.news-medical.net/news/20230116/New-molecular-pathway-critical-to-the-initiation-of-pancreatic-tumors-discovered.aspx
https://doi.org/10.1038/s41556-022-01055-y
注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。
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