【Nature】“热闹的市场”——下一代冠状病毒疫苗

一个词概括：进化。第一批批准的疫苗经过测试，可以预防SARS-CoV-2版本，自首次发现该病毒以来，病毒版本没有太大变化。这些疫苗有不同的类型，有些是冠状病毒本身或其某些蛋白质的灭活版本，但所有这些都通过将身体暴露于抗原来引发免疫反应而不会引起疾病。

记忆B细胞

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从广义上讲，这种免疫反应来自B细胞，B细胞产生的抗体可以阻止SARS-CoV-2感染细胞，而T细胞可以破坏受感染的细胞（并支持其他免疫反应）。疫苗接种还会产生一个“记忆细胞”池，以延长免疫力，即使在初始抗体水平下降之后也是如此。在随后的感染中，记忆B细胞开始增殖并分化为产生更多抗体的细胞。

尽管这些疫苗对严重疾病提供了持久的保护，但它们对病毒感染的保护在几个月内就会减少。此后，SARS-CoV-2 的变种（例如 Omicron）已经进化出突变，使它们能够逃脱一些免疫力。例如，初始疫苗产生的记忆反应产生的抗体不会轻易附着在奥密克戎上。这导致对感染的保护作用降低。

二价疫苗的诞生以多种方式起作用。与其他 COVID-19 加强注射一样，它们刺激先前疫苗已经建立的记忆 B 细胞;其中一些细胞反应导致可以识别奥密克戎的抗体。它们的效力也会随着时间的推移而增强：当出现奥密克戎尖峰时，记忆 B 细胞会经历突变和选择的进化“训练”过程，产生一组 B 细胞，这些 B 细胞编码与奥密克戎尖峰结合更紧密的抗体。最后，二价疫苗的奥密克戎成分也会募集产生自身抗体的新B细胞。

广泛保护性疫苗

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COVID-19疫苗的更新将永远落后于不断发展的病毒一两步。科学家们希望开发出“广泛保护性”疫苗，可以针对未来的各种变异，甚至是相关的冠状病毒。

其中一些疫苗的目标是对刺突蛋白的特定区域产生免疫反应，这些区域在SARS-CoV-2变体和一些相关的冠状病毒物种中是保守的，这意味着它们往往不会在新变体中变异。一个感兴趣的区域是受体结合域（RBD），它与人体细胞上的ACE2受体蛋白结合，并被身体一些最有效的感染阻断抗体靶向。

西雅图华盛顿大学和帕萨迪纳加州理工学院（Caltech）至少有两个团队正在制造 “马赛克 ”疫苗：点缀着来自SARS-CoV-2的RBD和来自同一家族的冠状病毒（称为沙贝病毒）的纳米颗粒，例如SARS-CoV和其他从蝙蝠中分离出来的疫苗。仅识别来自一种病毒物种的RBD的B细胞结合较弱，并且不会产生这种反应。研究人员希望，使用马赛克纳米颗粒将产生丰富的抗体库，可以识别冠状病毒物种中的多种RBD。

药物输送系统

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对下一代疫苗进行分类的另一种方法是通过输送到体内的方法。现有疫苗至少使用四种方法之一：核酸疫苗（主要是mRNA）指示细胞制造SARS-CoV-2刺突蛋白;灭活疫苗使用冠状病毒本身的版本;蛋白质疫苗由刺突蛋白或其RBD组成;病毒载体疫苗使用改良的病毒将刺突蛋白的指令穿梭到细胞中。下一代疫苗可能涉及对这些设计的调整或对交付机制的改变，这可能会提高性能。

辉瑞-BioNTech和Moderna开发的疫苗由mRNA指令组成，用于包装在脂肪纳米颗粒中的改进版刺突。这意味着与传统的mRNA疫苗相比，较小剂量且可能更便宜的saRNA疫苗可以实现相同甚至更强的免疫反应。较小的初始剂量也可能减少副作用。另一种蛋白质纳米颗粒疫苗，使用一种叫做铁蛋白的携带铁蛋白。这种自组装成球形颗粒，然后镶嵌完整的SARS-CoV-2刺突蛋白。

一些COVID-19疫苗以雾状形式通过鼻子或嘴巴吸入，或以滴鼻剂的形式吸入。通过在SARS-CoV-2进入人体的点（在鼻子和嘴巴的薄粘膜中）引发免疫反应，这些疫苗理论上可以在病毒传播之前阻止病毒。至少有五种鼻腔疫苗已被批准使用——两种在中国，印度、伊朗和俄罗斯各一种。但目前尚无关于这些疫苗在减少病毒感染或传播方面是否优于注射的数据。

“热闹的市场”

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所有下一代疫苗都必须争夺市场份额。已有50多种疫苗获得批准，还有数百种疫苗处于早期和后期临床试验阶段。COVID-19不再被视为曾经包罗万象的紧急情况，因此与第一代疫苗的惊人步伐相比，开发商和监管机构的行动将更加缓慢。即使新疫苗技术的工作不能直接对抗COVID-19，它仍然可以支持抗击其他疾病的努力，例如CEPI为不同病毒家族建立“疫苗库”的工作，以改善对未来威胁的准备。

随着2022年国内外新冠疫苗市场环境发生较大变化，新冠疫苗需求量较去年同期呈大幅下降趋势，许多公司新冠疫苗产品销售收入较去年同期大幅下降，同时因商业化进程持续推进使销售费用较去年同期增加，以及对存在减值迹象的新冠疫苗相关存货计提减值，导致业绩亏损。

目前新冠疫苗依然是人类研发投入最多的疫苗，然而未来的新一代疫苗产品可以达到多好的阻断免疫的能力，仍然存在明显的变数。如此，产能过剩是肯定会出现的情况，后续新冠疫苗的整体市场空间也会越来越狭窄，这是全球市场面临的共同问题，新冠疫苗布局企业能否破局而出，仍需观望。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.nature.com/articles/d41586-023-00220-z

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。