发现NK细胞过继治疗新靶点！中科大田志刚课题组等最新研究提供免疫治疗新策略

中国科学技术大学田志刚教授、孙昊昱教授及中国科学院深圳先进技术研究院毕嘉成副研究员为该文的通讯作者，毕嘉成副研究员同时是该文的第一作者。

https://jitc.bmj.com/content/11/2/e006002

NK细胞耗竭

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NK细胞是一种固有免疫细胞，它们通过杀伤靶细胞、诱导靶细胞凋亡或分泌细胞因子来发挥对肿瘤的免疫监视功能。已有大量研究表明，NK细胞不仅在控制血液系统肿瘤及肿瘤转移中发挥着关键作用，其在实体肿瘤中的浸润水平也与患者的预后密切相关。

NK细胞在当前的肿瘤免疫治疗研究中具有重要的地位——NK细胞不仅能识别并杀伤HLA低表达等逃逸T细胞应答的肿瘤细胞类型，而且NK细胞对基于T细胞的免疫治疗（如靶向PD-1/PD-L1的“卡控点疗法”）也具有促进作用。

然而，肿瘤相关的耗竭限制了NK细胞的功效——特别是在实体瘤的肿瘤微环境（TME）中。在耗尽的条件下，NK细胞在肿瘤组织中积累不良，并显示出细胞溶解活性受损和效应细胞因子产生减少；此外，NK细胞耗竭通常伴有细胞表面抑制受体的上调和细胞表面活化受体的下调。

NK细胞在肿瘤微环境中进入功能低下的“免疫耗竭”状态：

研究团队在先前已确定了肿瘤相关NK细胞的检查点——即细胞表面受体TIGIT，并发现其蛋白质表达与TME中NK细胞的耗竭和功能障碍状态相关；在肿瘤微环境中，TIGIT还介导了NK细胞衰竭与其配体的相互作用。

然而，细胞内分子检查点是否存在？在肿瘤微环境（TME）中，细胞内分子检查是否也对调节NK细胞耗竭起着作用呢？这仍然是一个未解之谜。

TIPE2分子

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TIPE2（tumor necrosis factor-α (TNF-α)-induced protein-8 like-2）是抗肿瘤免疫的负调节因子。小鼠TIPE2的全局缺失抑制了异种移植的肿瘤生长，并减弱了髓源性抑制细胞对肿瘤的促进作用。

研究团队先前的研究已表明，NK特异性Tipe2缺乏（NK-specific deficiency of Tipe2）通过提高对IL-11的mTOR反应来促进NK细胞的成熟和稳态，并达到最佳功能状态。NK特异性Tipe2缺乏也改善了内源性抗肿瘤免疫反应。然而，在TME中，TIPE2缺乏是否能帮助NK细胞抵抗衰竭、促进其抗肿瘤活性，并未有相关研究报道。

靶向TIPE2——促进NK细胞治疗的潜在策略

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在此研究中，研究者在人外周血来源的NK细胞及人诱导多能干细胞来源的NK细胞中，通过CRISPR/Cas9手段敲除TIPE2基因，然后在体外通过细胞因子诱导“记忆样”NK细胞的功能增强状态，随后转输到荷瘤小鼠。

研究发现，相比与对照组NK细胞而言，TIPE2敲除的NK细胞显著抑制了肿瘤生长，并且这些TIPE2敲除的NK细胞在肿瘤组织中具有更高的浸润水平。

 通过CRISPR/Cas9敲除TIPE2促进NK细胞的过继治疗：

该研究表明，靶向敲除胞内卡控点分子TIPE2可以阻滞NK细胞在肿瘤微环境中的免疫耗竭水平，促进NK细胞的浸润及功能，从而促进过继NK细胞的肿瘤免疫治疗，提示靶向TIPE2是促进NK细胞治疗的潜在策略。

研究意义

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该研究报道了小鼠或人类原代NK细胞中细胞内检查点分子TIPE2的缺失增强了其在针对实体瘤模型的过继NK细胞治疗中的效应功能和抗肿瘤活性。该研究支持进一步的临床验证，并表明通过TIPE2缺失对TME的衰竭抵抗可以与肿瘤传感器（例如，NKR或CAR）、免疫检查点阻断（例如，KIR，TIGIT）和合成基因回路相结合，用于未来的NK细胞免疫治疗。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://jitc.bmj.com/content/11/2/e006002

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。