【Cell】麻省理工张锋研究：全面绘制人类所有转录因子图谱，让细胞命运调控变得可预测

近日，美国麻省理工学院张锋研究组在Cell发表了文章，创建了一个包括人类所有转录因子不同剪接形式在内的条形码库，以单细胞分辨率绘制了每个转录因子在人体胚胎干细胞中过表达的表达谱。该图谱涵盖了所有三个胚层和滋养层细胞类型生成的转录因子，并且通过开发预测与验证平台可以检测不同转录因子组合的影响。

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(22)01470-2

研究背景

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全面了解控制细胞状态的基因调控网络（GRN）是分子生物学的基本目标。转录因子（TF）与基因组中的特定序列结合以改变基因表达并指定细胞状态。单个TF的过表达可以推动细胞命运的深刻变化。

人类基因组编码了超过3500个转录因子异构亚型，创造了可能的监管结果的广阔景观。以前的研究通过观察性研究探索了这种景观的各个方面，例如将TF与表型相关联的定量性状位点映射，以及在模型系统中过度表达或抑制TF的扰动研究。然而，扰动研究通常必须在扰动的广度和表型内容之间进行选择，要么进行具有简单读数的大屏幕，要么进行具有详细读数的小焦点屏幕。

然而，完全破译调节电路需要一种系统的方法，该方法集成了综合筛选的广度和丰富读数的深度，尤其是每个TF诱导的转录组变化。

研究过程

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为了构建所有转录因子过表达效应的转录因子图谱，研究团队将上述转录因子条形码文库转导到人胚胎干细胞中，并在STEMdiff APEL培养基中培养7天，然后对细胞进行单细胞RNA测序，获得了110万个单细胞RNA测序结果，从而以单细胞分辨率绘制了过表达每个转录因子的人类胚胎干细胞（hESCs）的表达谱。

在建立起该转录因子图谱后，研究人员对转录因子驱动人胚胎干细胞分化的能力等进行了全面的描述。通过计算推导转录因子过表达驱动细胞分化，作者们发现有超过四分之一的转录因子能够驱动干细胞分化。接下来，他们利用转录因子图谱中具有相同功能、影响相同转录程序的转录因子进行模块化分组，同时也对未知的孤儿转录因子进行分类。为了表征转录因子驱动分化到特定终点的能力，研究者进一步将转录因子诱导的表达谱映射到人胎儿表达图谱中可供参考的细胞类型。另外，他们对产生所有三个胚层和滋养层细胞中细胞类型的转录因子进行了总结。最后，对不同转录因子排列组合产生目标细胞类型的能力进行预测。

研究结果

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总之，该研究创建了一个全面的人类转录因子条形码文库和转录因子图谱，并用该图谱绘制了转录因子过表达在人类胚胎干细胞（hESCs）中引起的表达谱变化。这个全面的转录因子图谱既可以系统地识别驱动细胞状态变化的转录因子，构建人类细胞疾病模型，也可以对孤儿转录因子进行分类等研究，还可以用来预测和验证不同转录因子组合对细胞的影响。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(22)01470-2

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。