预测准确率高达83.3%！广东省肺癌研究所等发表全球肺癌类器官药敏测试最大样本量研究

研究背景

 01 

肺癌是第二大被诊断癌症，也是癌症死亡的主要原因，我国每年有超过600万人因肺癌死亡。发生恶性浆液性积液（MSE）的晚期肺癌患者的预后明显较差：总生存期 （OS） 为 5.49 个月，而没有 MSE 的患者为 12.65 个月。

在过去的几十年里，精准医学——根据个体化因素和特定遗传靶点制定治疗方案——已被应用于提高治疗效果。分子靶向治疗可延长晚期肺癌患者的OS，提高患者的生活质量。当前，个性化治疗方案的确定在很大程度上取决于分子分析方法的结果，特别是二代测序（NGS）。NGS可以检测肿瘤驱动突变，然后允许临床医生选择特定的分子靶向药物进行癌症治疗。分子测序历来依赖于手术和穿刺活检标本。研究表明，检测恶性胸腔积液（MPE）样本中表皮生长因子受体（EGFR）突变的灵敏度和特异性与对肿瘤组织样本进行的测量相当（>80%）。

肺癌是一种复杂的疾病，在不同患者中表现出表型和基因型多样性，对精准医疗的应用提出了相当大的挑战。非小细胞肺癌（NSCLC）是研究最广泛的肺癌亚型——尽管只有30%的患者携带可操作的突变，并非所有这些患者都能从靶向治疗中受益。此外，一些靶向抗癌药物也具有脱靶作用。

没有可操作突变的患者可能受益于靶向治疗药物，如EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）或聚（ADP-核糖）聚合酶 （PARP） 抑制剂。因此，亟需建立一个模拟原始肿瘤形态学和基因组特征的体外药敏试验模型来预测肺癌靶向和化疗的疗效。

https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(22)00490-6?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS2666379122004906%3Fshowall%3Dtrue

关于此研究

 02 

在这项研究中，研究人员从107名晚期癌症患者中生成了214个癌症类器官，总成功率为75.7%（162/214）——其中212个是肺癌类器官（LCO），主要来源于恶性浆液性渗出液（MSE）。另外，研究人员还在真实世界研究中进行了针对化疗和靶向治疗的肺癌类器官药物敏感性测试（LCO-DST），用于预测相应治疗的临床反应。

研究流程图：

研究人员对25名患者进行了二代测序，以验证恶性浆液性渗出液和恶性浆液性渗出液来源的肺癌类器官之间基因组图谱的一致性，并对积液和肺癌类器官样本进行了体细胞突变分析。这些数据显示肺癌类器官样本的变异敏感性为70.5%（93/132），阳性预测值为69.4%（93/134）。

肺癌类器官样本的基因组分析：

研究人员将36名患者临床方案与LCO-DST结果相同的肺癌类器官分为四类：奥西莫替尼、化疗、双靶向治疗和其他靶向治疗组。使用接受者操作特征（ROC）分析来确定LCO-DST区分临床敏感或耐药患者的能力。LCO-DST的总体灵敏度为84.0%，特异性为82.8%，准确性为83.3%，表明肺癌类器官可以预测未治疗和治疗患者对靶向治疗的临床反应。

为了研究EGFR和RET抑制剂联合治疗的潜在分子机制，研究人员进行了4D无标记高通量蛋白质组学分析。主成分分析（PCA）的结果表明，不同治疗组的表达水平不同，即治疗效果不同。三个处理组均表现出相同的蛋白表达趋势，且核蛋白变化的数量最多，其次是细胞质和细胞膜蛋白。表明所有这三种治疗的蛋白质表达改变主要在于调节细胞核的功能，包括基因表达。

研究意义

 03 

肿瘤类器官作为一种功能模型，可以包含原始肿瘤的多组学特征并模拟患者的药物敏感性，也可以作为体外肿瘤替代物应用于新药的开发。本研究采用蛋白质组学分析方法分析联合治疗的分子图谱，并呈现解释联合治疗临床疗效的分子细节。肿瘤类器官有几个独特的优点：它们代表了原始肿瘤的形态和分子特征，可以部分模拟原始肿瘤的生理和药物敏感性特征。此外，当进行药物敏感性测试时，它们表现出快速增殖、短培养周期和高培养成功率。综上，LCO-DST的结果可以指导临床治疗方案。

在临床使用抗癌药物时，应根据每个患者的具体特点选择合适的药物，例如涉及的基因突变和其他因素。药敏方案的制定遵循临床用药原则，最大限度地发挥LCO药敏效果，指导患者后续临床诊疗。此研究表明，药物敏感性与临床反应的总体一致性达到83.33%。DST和临床疗效之间存在一定的一致性，这在该研究的队列中得到了验证——例如，患者的LCO-DST结果反映了双靶向药物显示出高肿瘤控制率的事实，后来在临床治疗中得到了证实。总之，此研究概述了LCO-DST在预测晚期肺癌治疗反应中的应用，并发现LCO-DST在精准医学中具有潜力，进一步的研究可以集中在方法的标准化上——例如大规模临床试验，以定义不同类型治疗剂中的精确临界值或其他周界。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(22)00490-6?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS2666379122004906%3Fshowall%3Dtrue

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。