【Science子刊】胡全银教授团队最新研究：通过招募抗PD-1偶联血小板，增强癌症免疫治疗

近日，威斯康星大学麦迪逊分校胡全银教授团队在《Science Advances》上发表了题为“Active recruitment of anti–PD-1–conjugated platelets through tumor-selective thrombosis for enhanced anticancer immunotherapy ”的研究论文。通过启动肿瘤局部凝血信号级联，利用血小板固有的凝血响应性增加aPD-1抗体修饰的血小板（P-aPD-1）在肿瘤部位的蓄积，以改善免疫检查点阻断剂治疗效果。

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adf6854

研究背景

基于免疫检查点阻断（ICB）的免疫疗法彻底改变了肿瘤治疗的范式。阻断免疫细胞上的检查点受体及其在肿瘤细胞上的配体与免疫检查点抑制剂（ICIs）之间的相互作用有助于恢复T细胞功能以根除肿瘤。然而，ICI的临床应用与各种免疫相关不良事件（irAEs）和不同的客观缓解率有关。

尽管肿瘤内注射是保证药物进入肿瘤部位的直接途径，并且在基于动物的研究中被广泛采用，但对深部肿瘤或小体积肿瘤实施瘤内注射的困难限制了其在临床中的应用。此外，这种管理策略依赖于专业人员的技能和成像技术的指导。主动靶向递送系统，其中大部分是在配体-受体相互作用的基础上设计的，其中特定配体被修饰在递送系统上以与疾病过表达受体结合，在系统给药后可以实现位点特异性ICI递送并提高局部ICI的可用性。然而，许多受体不是肿瘤独有的，也存在于正常组织中，这可能导致脱靶效应和全身毒性。此外，传统的主动靶向策略不允许在靶受体结合饱和后后续积累递送系统，即使重复给药，也可能降低配体受体导向递送系统的效率。因此，迫切需要开发能够克服当前ICI交付主动定位策略局限性的平台。

研究进展

我们人工创建了一个“细胞蜂巢”，可以导航抗PD-1抗体偶联血小板（指定为P-aPD-1）归巢到肿瘤部位，并在局部卸载治疗物品。组织因子（TF）作为凝血的启动剂之一，可以激活外源性凝血途径并诱导凝血酶原转化为凝血酶，其中大量血小板被募集形成血栓。为了模拟固有的凝血过程，我们合成了一种融合蛋白截短组织因子 - Arg-Gly-Asp（RGD）（tTF-RGD），它能够在RGD基序和整合素（如αvβ3整合素）之间的相互作用上启动凝血级联肿瘤新生血管系统的内皮细胞。RGD是一种被广泛研究的基序，可以与肿瘤新生血管系统的肿瘤细胞和内皮细胞上过表达的整合素αvβ3结合。

在该设计中，利用RGD将tTF穿梭到血管生成肿瘤血管以启动凝血信号级联反应，其中该策略具有绕过结合饱和的潜力，因为它仅作为血栓形成的触发因素，而不是在传统的主动靶向递送系统中实现最大的治疗积累。tTF-RGD可以通过肿瘤周围或静脉内途径注射，以仅在肿瘤区域触发凝血级联反应，放大信号以募集血小板形成血栓。随后注射的P-aPD-1可以对这种生理凝血信号作出反应，积极参与血栓形成，并在肿瘤部位富集。凝血级联反应进一步触发血小板活化以分泌血小板衍生微粒（PMP）并在肿瘤部位释放aPD-1抗体以重振T细胞以增强免疫反应。

血栓形成介导的导航系统的表征。

为了进一步将我们的治疗策略扩展到其他治疗方式，我们将化疗药物紫杉醇（PTX）封装在葡聚糖纳米颗粒（NPs）中，并用血小板膜（PM）包被它们以形成PM-NP/PTX。细胞膜从其亲本细胞继承了许多表面受体，先前的报告表明，细胞膜隐形的NPs可以响应生理信号。因此，PM-NP具有响应血小板吸引信号（如tTF-RGD介导的血栓形成）迁移的潜力。在患者来源的异种移植（PDX）乳腺癌模型上证明了增强的肿瘤积累和抗肿瘤功效，这证实了我们治疗方法的临床治疗潜力。

研究意义

综上所述，我们的研究提出了一种有前途的策略，通过在肿瘤部位启动血栓形成来增强各种基于血小板的疗法的肿瘤选择性积累，并且可以很容易地适应其他治疗方式。此外，这种治疗方法可以模仿生理信号级联，人为地创造肿瘤靶向环境，可以增强治疗药物的肿瘤选择性积累，打破常规主动靶向策略的局限性（转化医学网360zhyx.com）。

参考资料：

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adf6854

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。