三管齐下！浙江大学郑树森、王杭祥制备免疫原性纳米囊泡重塑肿瘤微环境以增强癌症化学免疫治疗

近日，浙江大学郑树森及王杭祥共同在《Advanced Science》发表题为“Triple-Combination Immunogenic Nanovesicles Reshape the Tumor Microenvironment to Potentiate Chemo-Immunotherapy in Preclinical Cancer Models”的研究论文，研究开发了一种联合化学免疫治疗的纳米系统，该系统由表面修饰抗程序性细胞死亡配体1抗体（PD-L1）的聚合物缀合吉西他滨（GEM）前药纳米囊泡和封装在内部的干扰素基因（STING）激动剂组成。GEM纳米囊泡能够上调ICB难治性肿瘤中PD-L1表达，从而通过激活肿瘤组织内CD8+ T细胞来增强药物递送和协同抗肿瘤功效。

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202204890

研究背景

癌症免疫疗法作为治疗晚期或转移性癌症复发患者的治疗范例已显示出巨大的潜力。靶向细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA4）或程序性细胞死亡-1/程序性细胞死亡配体 1 （PD-1/PD-L1）的免疫检查点阻断（ICB）抗体是一种有效的方案，可以在癌症患者中产生完整和持久的反应。尽管有这些显著的临床结果，但很大一部分癌症并没有从美国食品和药物管理局（FDA）批准的ICB抗体中受益。越来越多的临床研究表明，缺乏疗效与高度免疫抑制的肿瘤微环境（TME）有关，其特征在于免疫抑制细胞亚型的大量存在以及肿瘤浸润淋巴细胞（主要是CD8 T细胞）的缺乏。这种免疫抑制性TME可能会阻碍CD8 T细胞介导的抗肿瘤反应，并导致ICB治疗的难治性。因此，为了提高对ICB疗法的反应率，能够将低免疫原性TME转化为热TME的创新解决方案是必不可少的，并且是迫切需要的。

干扰素基因（STING）的刺激物是另一类独立的先天免疫危险传感器，已成为癌症免疫治疗的有希望的靶标。STING的激活导致 I 型干扰素（IFN）和其他促炎细胞因子的产生，这些分子可以进一步促进抗原呈递细胞（APC）的成熟，例如树突状细胞（DC），用于在体内启动新生CD8 T细胞反应，从而实现TME的重塑以及低免疫原性肿瘤向热肿瘤的转化。

研究进展

在这项研究中，我们生成了一种三重疗法整合纳米颗粒（NP）支架，该支架克服了原发性ICB耐药性，并确保手术后无复发生存。

我们首先设计了一种聚交酯（PLA）单结合吉西他滨（GEM）大分子前药，以增强其代谢稳定性并延长全身给药后的循环半衰期。GEM是一种脱氧胞苷类似物，广泛用于治疗几种形式的晚期胰腺癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌和膀胱癌。然而，由于其快速失活和排泄、耐药性的发展和全身毒性，GEM的循环半衰期短，其治疗效果受到很大损害。将大分子 GEM 偶联物密封在聚合物胶束中有利于体内递送。此外，暴露于GEM治疗上调了肿瘤细胞中PD-L1的表达，这证明了使用表面修饰的PD-L1抗体进行肿瘤特异性药物靶向和递送的设计原理，同时与PD-L1阻断相结合以提高整体疗效。

此外，我们将一种STING激动剂整合到负载GEM的NPs中，以产生三重组合免疫原性纳米囊泡，以低免疫原性重塑TME。在临床前小鼠模型中，全身施用的组合纳米囊泡不仅有效地根除大型已建立的原发性肿瘤，而且还能够持久排斥术后肿瘤复发。

开发用于癌症化学免疫治疗的组合免疫原性纳米囊泡

A）示意图显示了由细胞毒性聚合物吉西他滨（GEM）前药和基于二氨基苯并咪唑的STING激动剂（diABZI）组成的三重疗法整合纳米颗粒的制备，该纳米颗粒用抗PD-L1抗体（αPD-L1）进行表面修饰。结合这些成分的集成纳米颗粒根据串联的单个首字母G（GEM），P（αPD-L1）和S（STING激动剂）被指定为GPS。αPD-L1偶联不仅增加细胞摄取和肿瘤内药物递送，而且提高整体抗肿瘤疗效。B）全身给药后，细胞毒性GEM诱导癌细胞凋亡产生肿瘤细胞碎片，而diABZI激动剂激活STING信号通路诱导DC成熟，细胞碎片摄取和细胞因子释放。这些事件将免疫抑制的“冷”肿瘤微环境（TME）转化为“热”TME，并导致强大的免疫激活，这可以进一步与抗PD-L1抗体（αPD-L1）的免疫检查点阻断协同作用。

综上，这些发现为同步STING激动剂，PD-L1抗体和化疗前药以产生化学免疫治疗效果以治疗ICB无反应的肿瘤提供了设计原理。

参考资料：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202204890

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。