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点赞！复旦大学联合同济大学合作开发肝癌免疫治疗新方案为肝癌临床治疗提供新策略

首页 » 《转》译 2023-05-06 转化医学网赞(2)

导读	导读：肿瘤细胞的特征之一是可以通过表达免疫抑制性配体来实现免疫逃逸，同时这也成为肿瘤细胞的一个弱点，靶向免疫检查点分子的单克隆抗体可以促进肿瘤免疫，并在多种癌症治疗中显示出临床益处。在一些实体瘤中，阻断免疫抑制性受体或配体（如 PD-1 和 PD-L1）的治疗手段在临床治疗中的响应率为 30%-40%，但在肝细胞癌（HCC）中仅有 15%-20% 的患者响应免疫检查点抑制剂治疗，并延长生存期。因此，针对 HCC 患者开发更有效的免疫治疗方案是目前亟待解决的问题。

近日，复旦大学吕雷团队与同济大学徐艳萍团队联合在《The Journal of Clinical Investigation 》期刊上发表了题为“Targeting fibrinogen-like protein 1 enhances immunotherapy in hepatocellular carcinoma”的研究论文,该研究揭示了去乙酰化酶 SIRT2 抑制剂（AGK2）或阿司匹林，能够促进 FGL1 的乙酰化修饰，从而促进其降解，提高 HCC 免疫治疗的效果。

https://www.jci.org/articles/view/164528

研究背景

使用检查点机制来逃避免疫监视是癌症的标志之一，但它也是一个弱点。针对这些负调节因子的抗体可促进抗肿瘤免疫，并改善各种癌症的临床结果。特异性抗体阻断细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4 (CTLA-4)可使20%的黑色素瘤患者获得生存获益，并阻断T细胞检查点受体或配体，如程序性细胞死亡1 (PD-1)和程序性死亡配体1 (PD-L1)。在几种实体瘤中，免疫检查点抑制剂(ICIs)的应答率高达30%-40%。免疫检查点抑制剂(ICIs)也是正在开发的用于治疗肝细胞癌(HCC)的全身疗法的关键。然而，只有15%-20%的HCC患者对ICI治疗有反应，并达到客观缓解和延长生存期。因此，开发有效的肝细胞癌全身治疗方法是临床治疗肝癌的迫切需要。

研究结果

Lys 98 的乙酰化促进 FGL1 蛋白酶体降解。FGL1 的表达调控和功能已得到全面研究，然而，FGL1 蛋白如何受 PTM 调节仍不清楚。值得注意的是，通过 PhosphoSitePlus 数据库中的质谱研究，FGL1 被确定为乙酰化修饰的潜在目标。为了确认 FGL1 的乙酰化调节，研究人员在 HEK293T 细胞中诱导了 Flag 标记的 FGL1 的异位表达，并使用抗乙酰化赖氨酸抗体测量了 FGL1 乙酰化水平。之后，验证了 FGL1 的乙酰化是否调节其二聚化，并发现 WT FGL1 和 K98 突变体之间的蛋白质二聚化没有可检测到的变化。

Lys 98 的乙酰化通过泛素-蛋白酶体途径促进 FGL1 降解

接下来，研究人员确定了 NAM 对 FGL1 内源性乙酰化水平的影响。研究人员没有看到乙酰化水平增加，而是观察到 FGL1 蛋白水平在用 NAM 处理的多个 HCC 细胞系中显着降低，而 FGL1 mRNA 水平没有改变。数据表明 SIRT2 负责通过 Lys 98 脱乙酰作用稳定 FGL1。

SIRT2 去乙酰化并稳定 FGL1

AGK2 在体外促进 T 细胞活化，AGK2 和 PD-L1 阻断剂的组合有效抑制体内肿瘤生长。由于 FGL1 是一种新发现的免疫检查点配体，并且 AGK2 对 SIRT2 的抑制可以降低 HCC 细胞中的 FGL1 水平，因此研究人员确定了用 AGK2 预处理肿瘤细胞是否会影响 T 细胞活性。为此，研究人员建立了一个体外共培养系统。结果表明，AGK2 预处理显着增强了 T 细胞介导的 HCC 细胞杀伤。总体而言，AGK2 在体外促进了 T 细胞活化和针对 HCC 细胞的细胞毒性 T 淋巴细胞 (CTL) 活性。

PD-L1 和 FGL1 都是免疫抑制检查点，通过不同的机制发挥作用。因此，使用抗 PD-L1 和抗 FGL1 抗体阻断这两种途径可显着提高免疫疗法的疗效。结果表明，SIRT2 的药理学抑制可能代表一种增强 PD-L1 阻断免疫疗法疗效的策略。

AGK2 和 PD-L1 阻断剂的组合有效抑制 HCC 肿瘤生长

为了进一步验证阿司匹林在增加 T 细胞活性方面的作用，研究人员进行了 T 细胞杀伤试验。研究人员将活化的 T 细胞与用阿司匹林预处理或未用阿司匹林预处理的 HCC 细胞共培养。结果表明，阿司匹林预处理增强了 T 细胞介导的 HCC 细胞杀伤。总的来说，数据表明阿司匹林可以增加 CTL 对癌细胞的活性。