点赞！中国科学院合作郑州大学共同发现肺癌用药耐药新机理 揭示肺癌治疗新机制

近日，中国科学院北京基因组研究所杨运桂与郑州大学田鑫、阚全程共同在期刊《Molecular Cancer》发表题为”Aberrant m5C hypermethylation mediates intrinsic resistance to gefitinib through  NSUN2/YBX1/QSOX1 axis in EGFR-mutant non-small-cell lung cancer“的研究论文，该研究表明异常的m5C超甲基化通过NSUN2 / YBX1 / QSOX1轴介导EGFR突变非小细胞肺癌中对吉非替尼的内在耐药性。

https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-023-01780-4

研究背景

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对EGFR酪氨酸激酶抑制剂(EGFR- tkis)的内在和获得性耐药是EGFR突变型非小细胞肺癌(NSCLC)患者治疗失败的主要原因。EGFR-TKIs获得性耐药的分子机制已被很好地阐明，包括继发性T790M突变(50-60%)、MET扩增(5-22%)、HER2扩增(~ 12%)和转化为小细胞肺癌(SCLC)(3-10%)。然而，对EGFR-TKIs的内在耐药机制在很大程度上仍然未知。虽然EGFR外显子20插入突变、BIM缺失多态性和MDM2扩增已被确定为某些情况下对EGFR- tkis产生内在耐药的原因，可实际的分子机制似乎要复杂得多，迫切需要解决以改善患者预后。

5-甲基胞嘧啶(m5C)是哺乳动物mRNA的重要转录后修饰。它由NOP2/Sun结构域(NSUN) RNA甲基转移酶或DNA甲基转移酶2 (DNMT2)催化，并可通过tet甲基胞嘧啶双加氧酶2 (TET2)去甲基化。Aly/REF输出因子(ALYREF)识别m5C修饰的mRNA，促进mRNA核输出，而Y-box结合蛋白1 (YBX1)直接与m5C甲基化的mRNA结合，稳定mRNA。近年来，mRNA m5C的异常修饰被报道参与膀胱癌、胃癌和食管鳞状细胞癌的发病发展过程。然而，很少有人关注RNA m5C修饰在肿瘤耐药中的作用及其机制。另一种RNA甲基化修饰n6 -甲基腺苷(m6A)已被报道参与了对不同癌症治疗的获得性耐药。基于上述所有信息，研究人员假设携带EGFR激活突变的NSCLC患者在EGFR- tkis治疗后会产生异常的m5C甲基化，从而导致对EGFR- tkis的内在耐药性。

研究结果

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研究人员发现，经过EGFR-TKIs治疗后，敏感性和内在耐药的NSCLC细胞之间的m5C甲基化丰度存在差异。相比之下，研究数据显示，在EGFR-TKIs治疗前，敏感和内在耐药的NSCLC细胞之间的m5C甲基化没有可检测到的差异。这可能是由于在靶向治疗后才检测到内在耐药性。内在EGFR-TKIs耐药细胞中普遍升高的m5C甲基化主要是由于EGFR-TKIs治疗后NSUN2的表达维持不变。与此一致，研究人员发现EGFR-TKIs敏感的NSCLC细胞中m5C丰度和NSUN2表达显著下降。因此，野生型NSUN2而非催化突变体NSUN2的过表达导致吉非替尼耐药和肿瘤复发，而NSUN2的缺失导致肿瘤消退并克服对吉非替尼的内在耐药。有趣的是，NSUN2介导的m5C超甲基化与吉非替尼耐药之间的相关性仅存在于内在耐药细胞中，而不存在于经吉非替尼治疗后NSUN2水平较低的获得性耐药细胞中。这表明，与m6A甲基化不同，m5C超甲基化可能与获得性TKIs耐药无关。研究结果支持了之前的观点，即NSCLC对EGFR-TKIs的内在耐药与获得性耐药的分子机制不同。

机理模式图

静止素Q6硫基氧化酶1（QSOX1）可以将二硫键插入未折叠的蛋白质中，同时将氧还原为过氧化氢。QSOX1在静止成纤维细胞中表达上调，并参与细胞外基质的形成。既往研究表明，QSOX1促进索拉非尼诱导的肝细胞癌铁下垂，可能成为一种有用的肺癌生物标志物和潜在的肺癌治疗靶点。然而，QSOX1上调在耐药中的作用和分子机制仍有待确定。在本研究中，研究人员发现QSOX1作为NSUN2和YBX1的潜在靶标，参与了内源性吉非替尼耐药NSCLC的m5c修饰依赖机制。

研究意义

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综上，本研究揭示了NSUN2-YBX1-QSOX1轴是一个以前未被发现的调节NSCLC对EGFR-TKIs内在抗性的机制。抑制NSUN2-YBX1-QSOX1轴在m5c依赖性调节机制中克服了固有的吉非替尼耐药性。

本研究结果强调了NSUN2-YBX1-QSOX1轴可作为对EGFR-TKIs具有内在抗性的NSCLC患者预后和治疗的候选生物标志物，为非小细胞肺癌治疗带来了新机制。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-023-01780-4

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。