【Cell子刊】南医大刘星吟教授团队揭示肠道微生物代谢物抗结直肠癌肿瘤免疫新机制

2023年5月15日，南京医科大学刘星吟团队在《Cell Metabolism》发表的一项最新研究发现，益生菌植物乳杆菌L168及其衍生代谢物吲哚-3-乳酸，可通过表观遗传学调控，促进CD8+ T细胞的抗肿瘤免疫，从而改善结直肠肿瘤的发生。

https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(23)00141-9

研究背景

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结直肠癌（CRC）是全世界范围内第三大常见的恶性肿瘤，也是癌症相关死亡的第二大原因，全世界每年约有90万人死于结直肠癌。肝脏是结直肠癌最常见的转移部位，这是因为肠道和肝脏通过门静脉有独特的联系。肝脏特异性代谢和免疫微环境也支持结直肠癌的肝转移。最终，70%的结直肠癌患者会发生肝转移，这是导致死亡的主要原因。

肠道微生态失衡以及肠道微生物衍生代谢物的改变与结直肠癌有关。先前的研究表明，肠道益生菌，包括乳杆菌和双歧杆菌，在小鼠模型中具有改善炎症性肠病和结直肠癌发生发展的作用。然而肠道微生物产生的代谢物如何增强CD8+T细胞抗肿瘤功能的分子机制清楚并不清楚。

研究过程

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南京医科大学研究人员相继构建了急性小鼠肠炎模型，原位化学诱导的结直肠癌动物模型，结直肠癌皮下瘤模型，发现植物乳杆菌及其衍生的代谢物ILA能显著改善了小鼠的肠道炎症、肠道微生态失衡，抑制了结直肠癌肿瘤的生长。通过注射抗CD8抗体到皮下瘤小鼠以及荷瘤免疫缺陷Rag1−/−小鼠，研究者证实ILA的抑瘤作用部分是由肿瘤浸润的CD8+T细胞介导。

 为了进一步揭示ILA增强肿瘤侵润CD8+T细胞的分子机制，研究者通过体内和体外实验证实ILA通过与CD8+T 细胞的染色质绝缘子蛋白CTCF相互作用，改变染色质的可及性，调控了CD8+T细胞中 CTCF与转录活性边界的差异结合并降低CD8+T细胞中调节胆固醇代谢的重要基因Saa3的表达，进而降低CD8+T细胞的胆固醇水平，从而增强肿瘤浸润性CD8+T细胞的功能，抑制肿瘤的生长。

研究意义

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总之，研究表明，在多种小鼠模型中，服用益生菌菌株植物乳杆菌L168及其代谢物吲哚-3-乳酸（ILA），可改善肠道炎症、肿瘤生长和肠道菌群失调，此外，ILA通过增强IL12a增强子区域的H3K27ac富集和染色质可及性，加速树突状细胞中的IL12a生成，从而激发抗肿瘤的IFN-γ+ CD8+T细胞免疫。CD8+T细胞中，ILA可与染色质绝缘子蛋白CTCF互作，从而改变染色质可及性，抑制与胆固醇代谢有关的Saa3基因转录，降低细胞的胆固醇水平，增强肿瘤浸润的CD8+T细胞的功能。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(23)00141-9

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。