双管齐下！同济大学研究团队发现结直肠癌治疗新策略 既确保疗效又可减少毒副作用

近日，同济大学秦环龙、张扬及陈潜共同在《ACS Nano》期刊上发表了题为“Modulation of Intratumoral Fusobacterium nucleatum to Enhance Sonodynamic Therapy for Colorectal Cancer with Reduced Phototoxic Skin Injury” 的研究论文，该研究报道了调控瘤内具核梭杆菌以加强对结直肠癌的声动力治疗，减少光毒性皮肤损伤的新策略。

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.3c01308

研究背景

01

结直肠癌(CRC)的发生发展受肿瘤内病原菌的影响，这是重要的环境因素。迄今为止，多种致病菌株已被报道可促进结直肠癌的进展，并被认为是临床实践中的潜在治疗靶点，如产肠毒素的脆弱拟杆菌、肠致病性大肠杆菌和具核梭杆菌。虽然不同的CRC相关病原体(如口胃链球菌)在CRC患者的研究中逐渐被发现，但大量研究已经证实，具核梭杆菌是导致CRC的主要病原体。结直肠癌组织中具核梭杆菌(一种革兰氏阴性厌氧菌)丰度增加会影响肿瘤细胞中CpG岛甲基化、微卫星不稳定性和原癌基因(BRAF和KRAS基因)突变。

此外，具核梭杆菌的存在减少了肿瘤组织中CD3+ T细胞的数量。人们对具核梭杆菌在结直肠癌中的致病作用进行了广泛的研究，发现具核梭杆菌通过其特异性FadA粘附蛋白与E-cadherin结合，激活β-catenin信号通路，从而增强癌基因和炎症基因的表达。 具核梭杆菌中的Fap2蛋白通过作用于自然杀伤细胞(NK细胞)的抑制性免疫受体，触发肿瘤细胞的免疫逃逸机制。 细胞表面类铎受体4 对具核梭杆菌脂多糖的识别是触发TLR4/MyD88级联激活核因子-κB (NF-κB)通路，最终导致细胞增殖和凋亡抑制基因上调的关键机制。多篇报道发现，瘤内具核梭杆菌的丰度与结直肠癌预后不良相关，与术后肿瘤复发呈高度正相关，提示具核梭杆菌可能通过微生物代谢物或激活凋亡抑制基因降低结直肠癌治疗的有效性。

先前的研究表明，具核梭杆菌感染可触发TLR4/AKT/Keap1/NRF2通路，增强CRC细胞中CYP2J2的表达，最终导致EpOME的产生增加，从而促进CRC的进展。具核梭杆菌激活TLR4/MyD88自噬通路，提高自噬相关基因ULK1和ATG7的mRNA表达水平，提高CRC细胞的自噬水平，导致对5-氟尿嘧啶(5-Fu)和奥沙利铂(OxPt)的耐药，减少化疗诱导的细胞凋亡。因此，具核梭杆菌在结直肠癌中的存在不仅促进了结直肠癌的发生和进展，而且影响了治疗效果和肿瘤转移。

声动力疗法(SDT)由于具有穿透组织的能力和安全的优点，作为传统肿瘤治疗的补充技术显示出巨大的潜力，使其成为肿瘤治疗领域的一种新兴和有前景的方法。SDT利用超声(US)来刺激声敏剂，导致活性氧(ROS)的产生，从而触发癌细胞凋亡。

研究过程

02

研究人员以牛血清白蛋白(BSA)为载体和稳定剂，设计并合成了具有抗菌功能的超声刺激响应白蛋白纳米平台（Au@BSA-CuPpIX）。它通过仿生矿化捕获金纳米粒子(Au NPs)，并使用抗菌金属卟啉(CuPpIX)声敏剂进行进一步修饰。该纳米平台可以有效地消除具核梭杆菌，降低癌细胞中凋亡抑制蛋白的水平，从而增强SDT的肿瘤治疗效果。此外，异种移植和原位CRC模型表明该平台具有较高的SDT效率，可有效抑制肿瘤生长，抗菌药物Au@BSA-CuPpIX治疗小鼠后可通过消除具核梭杆菌显著减少肿瘤转移。此外，Au NPs可以通过减少光诱导ROS的产生，从而减少甚至消除CuPpIX在皮肤中的光毒性，避免严重的炎症和皮肤损伤。本研究为保证肿瘤的有效治疗同时减少副作用提供了参考。

文章模式图

研究意义

03

研究人员构建的纳米平台(Au@BSA-CuPpIX)表现出良好的超声激发ROS产生和抑菌活性。异种移植和原位CRC模型体内实验表明，该平台通过消除致病菌具核梭菌，显著提高了SDT的治疗效果，并抑制了CRC的肿瘤转移。值得注意的是，该平台降低了声敏剂的光毒性，提高了其临床转化潜力。这些"抗有害菌协同肿瘤治疗"的理念有望为精准、高效的病原相关肿瘤治疗提供解决方案和科学支持。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.3c01308

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。