连发两篇！中南大学湘雅医院研究团队发表抗肿瘤免疫治疗原创成果

近日，中南大学湘雅医院临床药理研究所张伟教授团队在《Advanced Science》发表题为“Cancer Nanobombs Delivering Artoxplatin with a Polyigniter Bearing Hydrophobic Ferrocene Units Upregulate PD-L1 Expression and Stimulate Stronger Anticancer Immunity”和《Research》“Eubacterium rectale improves the efficacy of anti-PD1 immunotherapy in melanoma via L-serine-mediated NK-cell activation”的研究论文。两篇论文分别首次报道了一种同时负载奥沙利铂和青蒿琥酯用于增强肿瘤免疫原性的新方法，该药物实现了抗肿瘤免疫激活和肿瘤免疫治疗增效；及肠道中E. rectale菌通过消耗其环境中的L-丝氨酸，激活FOS/FOSL2信号通路，从而增强NK细胞功能和PD-1单抗免疫治疗疗效，实现了抗肿瘤免疫激活和肿瘤免疫治疗增效。

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202300806

https://spj.science.org/doi/10.34133/research.0127

研究一

癌症免疫疗法在癌症治疗中受到越来越多的关注。尽管免疫疗法取得了巨大进展，但患者反应率不足的问题仍然阻碍了其临床应用。为了提高反应率，传统的放化疗通常与临床免疫治疗相结合。然而，这些传统治疗可能会导致免疫抑制，使情况变得更糟，对免疫治疗的反应率较低。最近的研究表明，免疫原性差和树突状细胞（DCs）的低效成熟在对癌症治疗的低反应中起重要作用。因此，增强肿瘤部位的免疫原性并促进抗原呈递细胞（APC）的成熟对于激活肿瘤免疫至关重要。

本文设计了一种在轴向位置具有两个ART分子的Oxa铂（IV）（Pt（IV））前体药物（指定为Artoxplatin，方案1A）。Artoxplatin可以在癌细胞中还原以释放Oxa和ART。值得注意的是，一方面，释放的Oxa可导致细胞凋亡和细胞死亡以及ICD效应。另一方面，ART可以通过芬顿反应被细胞内Fe2+/Fe3+催化，以产生更多的氧自由基。随后，这些自由基破坏癌细胞内的DNA、蛋白质、脂质等，从而杀死癌细胞。因此，阿托铂实际上可以进一步被认为是癌症炸弹，细胞中的铁离子可以被视为点火器。

癌症纳米炸弹上调PD-L1表达并刺激更强免疫应答的示意图

结果表明，自组装纳米弹IG可以放大ICD效应，促进DC成熟，最终引发强大的抗肿瘤免疫力。此外，纳米炸弹IG与PD-L1单克隆抗体联合使用，显著抑制CT26皮下肿瘤的生长，表现出强大的抗肿瘤免疫作用。

研究二

自然杀伤（NK）细胞作为关键的免疫细胞，在肿瘤细胞免疫逃逸和免疫治疗中起着至关重要的作用。越来越多的证据表明，肠道微生物群落会影响抗PD1免疫治疗的疗效，重塑肠道微生物群是增强晚期黑色素瘤患者抗PD1免疫治疗反应的有希望的策略;然而，该机制的细节仍然难以捉摸。

在这项研究中，我们发现直肠真杆菌在对抗PD1免疫治疗有反应的黑色素瘤患者中显著富集，并且高直肠杆菌丰度与黑色素瘤患者的生存期更长有关。此外，给予直肠杆菌显著提高了抗PD1治疗的疗效，提高了荷瘤小鼠的总生存率;此外，直肠杆菌的应用导致NK细胞在肿瘤微环境中的显著积累。有趣的是，从直肠杆菌培养系统中分离的条件培养基增强了NK细胞功能。气相色谱-质谱/超高效液相色谱-串联质谱代谢组学分析表明，直肠苜蓿组L-丝氨酸产量显著降低;此外，给予L-丝氨酸合成抑制剂显著增加了NK细胞活化，从而增强了抗PD1免疫治疗效果。从机制上讲，补充l-丝氨酸或应用l-丝氨酸合成抑制剂会影响通过Fos/Fosl的NK细胞活化。

总之，我们的研究结果揭示了细菌调节丝氨酸代谢信号在NK细胞活化中的作用，并为提高抗PD1免疫治疗黑色素瘤的疗效提供了一种新的治疗策略（转化医学网360zhyx.com）。

参考资料：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202300806

https://spj.science.org/doi/10.34133/research.0127

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。