重磅！北京大学季雄团队在基因表达调控领域取得进展

近日，北京大学生命科学学院、北大-清华生命科学联合中心季雄课题组在《Nucleic Acids Research》杂志上在线发表了题为“Multiomic analysis of cohesin reveals that ZBTB transcription factors contribute to chromatin interactions”的研究论文，文中对染色质结构起着关键性调控作用的Cohesin蛋白复合体进行了蛋白质组学分析，并确定了与Cohesin复合体相关的转录因子、RNA结合蛋白和染色质调节因子。随后对蛋白质组结果进行验证和进一步研究，通过蛋白质瞬时降解系统，揭示了ZBTB转录因子蛋白家族可以调控Cohesin在染色质上的结合，并且可以调控三维染色质之间的相互作用和转录抑制，为研究染色质结构调控机理研究提供了新的线索。

https://doi.org/10.1093/nar/gkad401

研究背景

染色质结构被划分为分层单元，包括染色体区域、A/B 区室、拓扑关联结构域（TAD）、增强子—启动子环、核小体离合器、球状染色质结构域和核小体。尽管增强子和启动子介导的局部染色质结构已经研究了几十年，但它们的建立，维持和破坏的分子基础尚不清楚。

为了描述这些机制，研究人员引入了循环模型、跟踪模型和基于相分离的区室化模型。许多不同的染色质结构调节因子在不同的研究中已经耗尽，从而产生对3D基因组组织的不同影响。这些分子机制的解剖对于理解发育和疾病过程中3D基因组的调节至关重要。

研究进展

凝聚素在疾病和细胞身份中起关键作用，其直接调节因子在功能上与3D染色质结构相关。凝聚素相互作用伙伴的蛋白质组学分析可以提高我们对3D染色质组织分子机制的理解。研究过程中，我们报告了数十种与染色质相关的凝聚素相互作用蛋白，并揭示了ZBTB转录因子与粘连蛋白相互作用。ZBTB21的消耗导致凝聚素的占用减少，并增加ZBTB3结合启动子和转录激活的局部21D染色质相互作用。此外，ZBTB21和ZBTB7B的双重耗竭导致粘连蛋白染色质结合进一步降低。我们的结果表明，粘连蛋白与ZBTB转录因子相互作用并合作，有助于3D染色质结构和基因表达调控。

ZBTB21与基因启动子处的凝聚素相互作用

在这项研究中，我们提供的证据表明ZBTB21在物理和功能上都与凝聚素有关：（i）凝聚素ChIP-MS分析鉴定出ZBTB21;（ii）ZBTB21 ChIP-MS和IP蛋白质免疫印迹证实了ZBTB21与粘连素的相互作用;（iii）ZBTB21 ChIP-seq显示内聚素与ZBTB21在启动子处的共同占有;（iv）急性ZBTB21耗竭降低ZBTB21结合基因的凝聚素和NIPBL结合;（v）ZBTB21的快速消耗增强了ZBTB3结合活性区域的21D染色质相互作用。某些区域中染色质相互作用的增加可能是由于去除ZBTB21/粘连素介导的绝缘后，染色质区域被类似的组蛋白标记修饰，这与基因组区室化模型一致，并且诱导富集在H3K4me3-，H3K27me3-和H3K27ac修饰区域，我们的发现也与先前观察到的粘连蛋白消耗后超增强子之间相互作用加强的观察一致。

研究意义

ZBTB转录因子调控染色质高级结构的工作模型

综上，研究结果表明转录因子ZBTB21有助于粘连蛋白染色质结合、3D染色质相互作用和转录抑制。引人注目的是，多组学分析显示，其他四种ZBTB因子与粘连蛋白相互作用，ZBTB21和ZBTB7B的双重降解导致粘结素染色质的占有率进一步降低。我们建议多种ZBTB转录因子协调凝聚素的染色质结合以调节染色质相互作用，并且我们提供了与凝聚素相关的许多其他蛋白质的目录，值得进一步研究。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://bio.pku.edu.cn/homes/Index/news_cont/22/16591.html

https://doi.org/10.1093/nar/gkad401

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。