浙江大学李翔等团队制备新型纳米颗粒 开发肿瘤治疗新方法

近日，浙江大学李翔及Fu Yike共同在知名期刊《Advanced Science》发表了题为“An Inter-Cooperative Biohybrid Platform to Enable Tumor Ablation and Immune Activation”的研究论文，该研究设计并制备了一种由响应性材料和具有协同效应的微生物组成的生物杂化治疗系统，用于肿瘤治疗。该生物杂化系统中，S2O32−-插层CoFe层状双氢氧化物（LDH）集成在贝克酵母的表面。

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202207194

研究背景

 01 

微生物的多样性为肿瘤治疗方面的应用提供了可能。微生物的独特特性已被用于肿瘤治疗，如靶向递送、免疫刺激和葡萄糖消耗。近年来虽已有广泛研究进行报道，但对于微生物参与的生物杂化材料在肿瘤治疗中的探索仍处于初始状态。一种常见的策略是微生物在靶向递送、光热治疗或化学动力治疗中作为有效的载体和免疫刺激剂。多种代谢途径赋予活微生物生产抗肿瘤物质的能力，但由于肿瘤微环境(tumor microenvironment, TME)与某些代谢发生阈值(如温度、酸度、资源)的条件不匹配，很少被探索。目前的方案是利用微生物的代谢来消耗TME中的特定成分，由于代谢物或成分有限，效果较差。基于此，具有定制功能的材料，用于纳米医学目的的探索，可能会提供必要的物质或调节TME，以维持天然微生物的持续代谢。此外，功能材料的整合也可能使微生物在系统循环中具有逃避免疫监视的特性。另一方面，微生物的代谢物也可能对材料在疾病部位发挥作用起到积极作用。TME响应纳米材料与微生物的智能整合会搭建起一种“相互合作”的治疗平台，以提高癌症等重大疾病的治疗效果。

酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)又称“面包酵母”或“啤酒酵母”，是与人类生活密切相关的真菌之一。它被称为益生菌，可以通过硫代谢将硫资源(如硫代硫酸盐、硫酸盐、硫醇)转化为H2S，在葡萄酒酿造行业产生臭鸡蛋气味。不同于其在葡萄酒酿造中的不利作用，H2S因其独特的信号传导和还原特性而被广泛认为是一种有效的抑制肿瘤的气体分子。H2S的还原性质也可能表现出促进某些离子(如Fe3+)催化性质的潜力。然而，与葡萄汁中约160 ~ 700 mg L - 1的硫酸盐相比，人体内硫代硫酸盐和硫酸盐的血液浓度分别低至约11.3 mg L - 1和约5 ~ 10 mg L - 1。因此，酵母的硫代谢在体内环境中受到显著抑制，其抑制肿瘤的效果受到相当大的限制。该差异限制了酵母在体内环境的硫代谢，并对该团队将酵母硫代谢直接应用于肿瘤抑制的假设产生了影响。

研究过程

 02 

层状双氢氧化物呈现出由主氢氧化物层和层间空间组成的微观结构，显示出补偿生物系统中硫资源缺乏的潜力。这种类型的二维材料因其可改变的金属离子，氢氧化物层中的高正电荷密度以及层间负离子负载能力而受到广泛关注。含硫阴离子可通过层状双氢氧化物层间负载，促进酵母代谢。此外，氢氧化物层中所选择的金属离子可能具有催化作用，已被用于肿瘤抑制的目的。独特的电正层与电负性酵母细胞膜相匹配，为酵母表面层状双氢氧化物的自组装铺平了道路。值得注意的是，由于氢氧化物的性质，层状双氢氧化物呈现出典型的酸响应性降解，促进了酵母在肿瘤部位的H2S产量。

受此启发，研究人员研究了硫代硫酸盐-嵌入咖啡层状双氢氧化物(LDH)纳米粒子，并将其与贝克酵母结合，构建了一个相互协作的生物杂化平台，用于肿瘤治疗。在该系统中，两个对应物相互促进，在靶向到达肿瘤部位后触发一系列独特的现象，包括S2O32−的释放、H2S的产生和催化剂的原位生成。由于对TME的反应性降解，低免疫原性的LDH可以有效地屏蔽酵母表面抗原，并因暴露在肿瘤部位而激活抗原。独特的相互作用和局部免疫刺激使得纳米材料功能化的微生物能够进行肿瘤治疗，并增强了治疗效果。

相互协作的肿瘤消融和免疫再激活生物杂化平台示意图

研究意义

 03 

综上所述，研究人员设计并成功构建了一个基于酵母硫代谢的协同治疗平台。通过协同设计，活微生物与功能材料的结合可以共同实现独特的功能，为原有功效不适合单独作为治疗药物的微生物和材料提供了适用的方法。微生物种类的多样性，以及纳米功能物质的多样性，为协同平台的设计提供了丰富的选择，使其具有许多难以实现的独特优势和强大的治疗效果。因此，这项研究有望在基于这一概念的多功能治疗的后续探索中引发另一波浪潮。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202207194

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。