医校联动！川大华西医院联合北京协和医学院揭示乳腺癌临床预后预测新机制

近日，四川大学华西医院研究人员联合北京协和医学院研究人员共同在国际知名期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》上发表了题为“Extracellular matrix-derived mechanical force governs breast cancer cell stemness and quiescence transition through integrin-DDR signaling”的研究论文，该研究采用三维胶原、纤维蛋白原和Matrigel基质，探讨机械力在肿瘤发生中的作用。共1358例患者和86例临床标本的数据用于ECM特征-预后分析。研究结果表明，ECM衍生的机械力调节乳腺癌细胞的肿瘤干性和细胞静止。研究人员进一步建立了基于纤维蛋白原/纤维连接蛋白/玻璃体连接蛋白/弹性蛋白轴的ECM信号，该信号可以有效地预测乳腺癌患者的预后。研究结果强调了ECM衍生的机械力在控制乳腺癌细胞干性/静止性转变中的重要作用，并提出了ECM特征在预测乳腺癌临床预后方面的新应用。

https://www.nature.com/articles/s41392-023-01453-0

研究背景

 01 

细胞外基质(Extracellular matrix, ECM)是肿瘤微环境的一种非细胞成分，由不同类型的细胞分泌，提供生物物理和生化支持。它由蛋白聚糖和糖蛋白组成，形成复杂的细胞外蛋白质网络，形成超分子聚集体，如原纤维和层状网络。在癌症发展过程中，ECM经历了以胶原降解、沉积和交联为特征的持续重塑。除了生化变化外，ECM的生物物理参数也会发生动态变化，包括形貌、刚度和分子密度。先前的研究表明，动态ECM重塑在肿瘤发生和肿瘤进展中起着至关重要的作用。ECM成分的不同组成，包括纤维蛋白(胶原蛋白)、糖蛋白(纤维连接蛋白和纤维蛋白原)和蛋白聚糖，也通过多种分子机制参与肿瘤的进展。然而，ECM在重塑肿瘤行为中的具体作用仍然存在争议。例如，虽然胶原蛋白以前被认为是癌细胞生长的被动屏障，但最近的研究表明，胶原沉积的改变可以促进或抑制肿瘤的恶性发展。因此，有必要进一步研究不同ECM成分的相互作用和协同作用。

越来越多的证据表明,合适的ECM成分可以促进癌干细胞(CSCS)的发展,导致肿瘤的发生和复发。纤维素和胶原蛋白等ECM成分,通过复杂的机制调节CSCS的自我维持,包括增殖、静止、分化和凋亡。最近，ECM刚度在多种肿瘤类型中作为CSCs功能和代谢过程的关键调节因子的重要性已被越来越多地认识到。这种调节是组织特异性的，癌细胞的组织起源决定了肿瘤生长的最佳刚度范围。此外，增加的基质刚度和排列已被确定为许多癌症的标志，如乳腺癌、胰腺癌和结直肠癌。最近的研究表明，纤维蛋白硬度可以诱导肿瘤再生细胞的休眠，提示机械力在调节癌细胞的干性和静止转变中的作用。然而，调节CSCs状态的物理性质和机械力的机制仍有待阐明。

了解ECM的组成和力学性质如何调节癌细胞的功能是一个快速发展的领域。尽管生物力学力在决定肿瘤生物学特性方面发挥着关键和动态的作用，但对于细胞外预应力如何调节细胞质或核蛋白影响肿瘤进展的潜在机制仍然知之甚少。

研究发现

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ECM作为肿瘤干细胞(CSCs)或肿瘤启动细胞的生态位，具有自我更新、肿瘤启动和耐药性的能力。ECM为促进CSCs的增殖、自我更新和分化提供生物物理和生化支持。本研究揭示了细胞骨架预应力介导细胞外基质衍生的生物力学力，直接调控癌细胞的干性和静止。本研究结果首次揭示了ECM诱导的机械转导通过双信号通路动态调节癌症的干性和静止性。而且，研究人员的证据也强调了细胞内机械转导和染色质拉伸在调节细胞功能和命运中的关键作用。

本研究首次证明AIRE在ECM生物力学力调控的癌干性和肿瘤形成中起着至关重要的作用。AIRE是一种重要的具有转录激活特性的DNA结合蛋白，AIRE的作用机制主要依赖于其物理可利用性和染色质可及性。研究结果表明，细胞骨架预应力可以物理激活AIRE，上调多个干性基因的表达。有证据表明，AIRE与协同激活因子CREB结合蛋白相互作用，CREB结合蛋白调节转录因子，包括NF-κΒ、STATs和HIF-1α，这些转录因子在癌症发生中起着至关重要的作用。本研究结果突出了AIRE在癌症发生和肿瘤形成中的关键作用，并为未来的研究指明了新的方向。

研究结果表明，ECM诱导的生物力学力介导了干细胞样细胞的静止和激活。其中，力信号受体DDR2通过上调STAT1/p27信号通路调控乳腺癌细胞周期性抑制。这与先前的一项研究结果一致，即在肝细胞癌中，胶原生态位通过DDR/STAT轴促进癌细胞休眠。

最近的一项研究也表明，胶原纤维定向障碍与早期乳腺癌预后显著相关。这证实了结构相关的生物力学信号在肿瘤进展中的关键作用。因此，与使用单个ECM组件相比，本研究中开发的ECM指数在预测患者预后方面更有优势。研究人员将多种ECM化合物组合在一起，形成了一种科学严谨的预测方法，并通过乳腺癌患者的mRNA-seq和蛋白表达分析验证了研究人员的发现。

生物力学力通过DDR2信号传导促进肿瘤细胞静止

研究意义

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总之，研究结果表明，ECM衍生的机械力通过独立的整联蛋白和DDR信号控制乳腺癌细胞的干性和静止转变。此外，研究结果表明，存在一种新的ECM特征，可以有效地预测乳腺癌的临床预后。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41392-023-01453-0

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。