清华、哈佛联合研究发现抗肿瘤免疫重要机制 激发癌症免疫治疗新策略

6月30日，清华大学蒯锐博士联合哈佛Jonathan C. Kagan, Jeffrey M. Karp等在《Nature Communications》上发表题为“Ultrasound-responsive low-dose doxorubicin liposomes trigger mitochondrial DNA release and activate cGAS-STING-mediated antitumour immunity”的研究论文，研究揭示了氧化肿瘤线粒体DNA在STING介导的抗肿瘤免疫中的重要性，并可能激发更有效的癌症免疫治疗策略的开发。

https://www.nature.com/articles/s41467-023-39607-x

研究背景

阿霉素等化疗药物可诱导肿瘤细胞的免疫原性细胞死亡（ICD）。化疗药物诱导的ICD的主要特征包括CRT暴露在垂死的肿瘤细胞上，并释放损伤相关分子模式（DAMPs），如HMGB1，ATP和最近发现的DAMP肿瘤DNA。当抗原呈递细胞（APCs）从接受ICD治疗的肿瘤细胞中获得肿瘤抗原和损伤相关分子模式（DAMPs）时，它们可以呈递肿瘤抗原表位，上调共刺激信号，并分泌细胞因子以激活抗肿瘤T细胞，尤其是细胞毒性CD8 + T细胞。在这个复杂的过程中，来自肿瘤细胞的DAMPs在塑造抗肿瘤T细胞免疫中起着关键作用。最近的研究表明，将垂死的肿瘤细胞来源的DNA作为DAMP可以激活APC中的细胞溶质DNA传感器环GMP-AMP合酶（cGAS），将ATP和GTP转化为cGAMP。作为激活内质网 （ER） 衔接剂 STING 的第二个信使诱导I型干扰素分泌，增强抗肿瘤T细胞免疫激活。使用化疗药物杀死肿瘤细胞并利用垂死肿瘤细胞的DNA激活T细胞免疫具有高效癌症免疫治疗的巨大潜力。然而，传统的化疗药物对肿瘤靶向药物递送有限，全身注射后只有~1%的注射剂量到达肿瘤。因此，传统的化学疗法在体内对肿瘤细胞的杀伤效果较差，阻止肿瘤DNA原位转运到APCs，从而有效地激活STING。此外，APC中DNase的存在可以降解肿瘤DNA，肿瘤DNA在降解后会完全失去活性。因此，迫切需要安全有效地提高化疗药物的肿瘤杀伤作用并稳定DNA，以释放肿瘤DNA作为DAMP用于癌症免疫治疗的免疫刺激潜力。

肿瘤内或瘤周注射负载化疗药物的纳米颗粒或水凝胶已被用于成功增强体内肿瘤细胞的ICD，但这些方法通常用于表面肿瘤。全身注射负载化疗药物的纳米颗粒广泛适用于不同位置的肿瘤，并且向这些纳米颗粒引入靶向配体已显示出增强的肿瘤靶向。然而，纳米颗粒的内体/溶酶体隔离可以阻止化疗药物到达目标。此外，这些方法并没有直接解决肿瘤DNA降解问题。

研究进展

受吞噬细胞产生活性氧（ROS）以杀死病原体并将氧化修饰（如8-羟基-2'-脱氧鸟苷（8-OHdG））引入DNA以使其对DNase III更具抵抗力这一事实的启发，我们试图利用ROS来增强化疗药物的肿瘤杀伤作用并氧化肿瘤DNA以提高其稳定性。

最近，声动力学疗法（SDT）通常是通过将声敏剂暴露于安全和非放射性超声（US）以在所需位置产生ROS以诱导癌细胞凋亡和/或坏死来实现的，正在成为癌症治疗的一种有吸引力的策略。虽然SDT本身已经显示出体内肿瘤细胞杀伤和免疫激活的一些潜力，但整体效率仍然非常有限。SDT与外源性免疫刺激剂联合使用已被证明可以改善免疫激活和治疗效果，但如何充分释放内源性肿瘤DNA本身的免疫刺激潜力，仍有待探索。与外源性免疫刺激剂相比，有效使用内源性DAMPs，特别是肿瘤DNA，将允许在肿瘤区域更有效地激活免疫，而不会引起全身副作用。由于超声具有良好的安全性、无放射性和深度渗透性，SDT诱导的ROS可以成为调节化疗药物活性，增强肿瘤DNA稳定性，促进DNA向APCs转移的有用工具，以高度可控的方式。

为了实现这些目标，我们的目标是在纳米级脂质体中加载声敏剂和化疗药物，这些脂质体具有良好的安全性和稳定性记录。我们选择了FDA批准的吲哚菁绿（ICG）作为声敏剂和多柔比星（DOX）作为化学疗法，用于加载脂质体以获得脂质体ICG / DOX，表示为LID，最终目标是释放肿瘤DNA的潜力，用于安全有效的STING激活和癌症免疫治疗。

脂质体 ICG/DOX（LID）的制备和表征

我们表明，在暴露于US时，LID有效地产生ROS，其增强DOX向肿瘤细胞核的递送，并与DOX在功能上协同杀死肿瘤细胞。LID + US有效地氧化肿瘤线粒体DNA，并促进氧化的肿瘤线粒体DNA向APCs的转移，诱导APC中的STING激活。全身注射LID，然后在肿瘤区域进行US治疗，在肿瘤区域表现出靶向肿瘤细胞杀伤和STING活化，从而产生有效的抗肿瘤T细胞免疫力。值得注意的是，LID + US与αPD-L1的组合已被广泛用于逆转T细胞的免疫抑制，消退雌性小鼠的多种肿瘤类型。我们的研究还促进了对STING介导的抗肿瘤免疫中氧化肿瘤线粒体DNA的理解，并可能激发开发更有效的癌症治疗策略。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41467-023-39607-x

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。