【Advanced Science】男性更危险？最新研究揭示结直肠癌性别差异背后的机制和潜在治疗靶点！

7月3日，来自华中科技大学同济医学院的梁新军和湖北洪山实验室的陈振夏团队在《Advanced Science》上发表了名为“Male-Biased Gut Microbiome and Metabolites Aggravate Colorectal Cancer Development”的研究文章，研究性别偏见的肠道微生物群和代谢物的角度来解释CRC中这种性别二形性的潜在原因，揭示性别差异的机制，认为调节有性别偏见的肠道微生物群和代谢物可能是一种潜在的针对CRC的性别治疗策略。

https://doi.org/10.1002/advs.202206238

研究背景

大肠癌（CRC）是全球第三大最常见的癌症，也是第二大致命的癌症。值得注意的是，每年被诊断为CRC的男性多于女性。在CRC患者中，男性被诊断的年龄更早，死亡时平均比女性年轻4-6岁。这种性别差异引起了广泛关注，因为它可能意味着男性和女性在癌症发病机制和对治疗反应方面存在基本的生物差异。然而，关于癌症筛查或治疗的指南并没有考虑到性别差异的建议。

有性别偏向的肠道微生物组可能是导致CRC发展的性别二形性的潜在原因。CRC是一种多因素疾病，目前已经确定了一些CRC风险因素，如生活方式、遗传和环境因素。肠道微生物组通过肠脑轴在胃肠道和中枢神经系统之间传递双向的生化信号，对中枢神经系统（CNS）产生重大影响。然而，CRC中性别偏见的肠道微生物组和性双态之间的关系仍然在很大程度上不清楚。因此，确定对男女CRC形成有不同影响的性别偏向的肠道微生物组非常重要。这些基于性别的肠道微生物组可能是有价值的治疗目标和癌症预后的标志物。

各种小鼠模型，包括基因工程小鼠模型（GEMM）和致癌物诱导模型（CIM），已经在临床前研究中被开发出来以再现人类的CRC。ApcMin/+小鼠模型是一个广泛使用的GEMM，用于了解家族性腺瘤性息肉病相关的CRC启动和进展的分子过程。虽然偶氮甲烷（AOM）/葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导的CRC小鼠模型更广泛地用于研究炎症性结直肠癌。虽然在CRC患者中已经证明了性双态性，但在小鼠模型中还没有报道。在这项研究中，我们使用这些CRC小鼠模型来研究CRC的性双态性，并评估了性别偏见的肠道微生物群对CRC进展的影响。此外，我们发现来自雄性CRC小鼠或人类患者的粪便促进了伪无菌小鼠的肠道屏障功能障碍和肠道炎症，这表明性别偏向的肠道微生物组促成了CRC的发展。调节性别偏向的肠道微生物群和代谢物可能是预防和治疗性别偏向的CRC的一个潜在的精确的性别目标治疗策略。

研究过程

研究通过小鼠模型中的研究结果得到了以往世界范围内关于CRC性双态性的报告的支持，即男性显示出比女性更高的CRC发病率和死亡率。我们的数据显示，雄性ApcMin/+（标准饮食和高脂肪饮食）小鼠或雄性AOM/DSS小鼠与雌性同行之间在肿瘤数量和大小上存在明显差异，但这种差异在抗生素引起的肠道微生物群耗竭后消失。在CRC进展过程中，观察到雄性和雌性ApcMin/+小鼠在高脂肪饮食下的表型差异最大，因此我们选择这个模型进行后续分析。

此前报道称，肠道屏障功能障碍有助于CRC的发展。粘膜屏障的损伤可导致包括病原体在内的共生微生物无限进入固有层，甚至进入血液，从而加速CRC的发展。此外，我们探讨了雌雄ApcMin/+小鼠之间上皮屏障功能的可能差异。脂多糖（LPS）是肠道微生物组的一种丰富成分，参与了CRC的进展和转移。我们的酶联免疫吸附剂检测 (ELISA)结果显示雄性小鼠血清中的LPS水平增加，这与关于CRC患者和结肠高渗透性中LPS水平增加的报告一致。此外，我们的结果显示，雄性小鼠的肠道旁隙更宽，ZO-1、Occludin和Claudin-3（肠道屏障功能相关标志物）的蛋白表达低于雌性小鼠，表明雄性小鼠的肠道屏障功能损伤相对于雌性小鼠更为严重。

越来越多的证据表明，肠道微生物组在CRC肿瘤发生中起着至关重要的作用。与健康小鼠相比，将AOM/DSS小鼠的粪便移植到无菌小鼠身上，会导致肿瘤加速发展。 我们的结果进一步证明，用雄性或雌性小鼠和CRC患者的粪便样本灌胃假无菌小鼠，对假无菌小鼠的结肠粘膜。我们发现，肠道屏障功能的改变取决于粪便捐赠者（小鼠或患者）的性别，而不是伪无菌小鼠本身的性别。用雄性小鼠或雄性CRC患者的粪便灌胃的伪无菌小鼠表现出明显的细胞增殖、肠道屏障功能紊乱和肠道炎症。这些发现共同表明，肠道微生物组可能在结肠直肠肿瘤的发生中发挥重要作用。

多项证据表明，CRC的性别双态性受肿瘤微环境、雌激素和X连锁基因的调节。考虑到CRC患者相对于健康人而言出现肠道微生物紊乱，而性别是造成肠道微生物组差异的主要因素，本研究从肠道微生物组的角度分析了结直肠肿瘤发生的性别偏向。我们的数据显示，雄性和雌性ApcMin/+小鼠表现出不同的微生物群组成。A. inops和A. muciniphila在雄性ApcMin/+小鼠和用雄性ApcMin/+小鼠的粪便样本灌胃的假无菌小鼠中明显富集。A. mucinipila是一种重要的革兰氏阴性厌氧菌，它可以降解肠道中的粘蛋白。这种细菌与结肠肿瘤负担呈正相关。我们的结果显示，A. mucinipila在雄性ApcMin/+小鼠和接受雄性ApcMin/+粪便的伪无菌小鼠中都富集。这些发现表明，A. mucinipila在结直肠肿瘤的发生中充当了一个潜在的病原体。此外，用雄性ApcMin/+小鼠的粪便样本灌胃雄性小鼠和假无菌小鼠，消耗了3种益生菌，这些发现共同表明，男性肠道微生物群中益生菌的消耗和致癌菌的富集导致了男性偏向的CRC发展。

此外，越来越多的证据支持溶血磷脂酰胆碱（LPC）可促进结直肠肿瘤的发生，这与我们发现LPC促进CRC细胞增殖并加速其细胞周期的结果一致。总的来说，我们的研究结果表明，男性偏向的肠道微生物群会使肠道代谢失调，从而使致癌的LPC水平升高，促进细胞增殖，并损害肠道屏障功能，最终导致CRC加速发展。

研究意义

研究发现了多种小鼠模型中结直肠肿瘤发生的性双态性。雄性和雌性小鼠表现出不同的肠道微生物群组成。雄性小鼠显示出有害细菌的明显富集和益生菌的耗竭，从而恶化了肠道屏障功能，最终加速了其CRC肿瘤的发生并增加了其死亡率。因此，调节有性别偏向的肠道微生物群和代谢物可能是预防和治疗CRC的一种精确的性别目标治疗策略。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://doi.org/10.1002/advs.202206238

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。