【Nature Chemical Biology】清华大学发现相关癌症的共同机制及治疗潜在途径

7月3日，清华联合北大在《Nature Chemical Biology》上发表了名为“Dissolution of oncofusion transcription factor condensates for cancer therapy”的研究论文，该研究全面审查了在各种癌症中发现的融合蛋白。该研究发现许多融合蛋白由相分离倾向域(PS)和DNA结合域(DBDs)组成，这些融合与异常的基因表达模式有很强的相关性。

https://doi.org/10.1038/s41589-023-01376-5

研究背景

染色体重排是由DNA断裂年龄和在不正确的位置重新连接引起的突变事件，有时会产生融合基因。许多融合蛋白，如在慢性骨髓性白血病中发现的BCR-ABL，会导致肿瘤的发生。此外，一些融合的肿瘤蛋白由一个蛋白质的DNA结合域（DBD）和另一个蛋白质的易相分离域（PS）组成。液-液相分离（LLPS）提供了一种可逆的调节机制，将生物大分子组织到不同的区域。PSs和DBD之间的融合可能导致 "超级转录因子"，它通过相分离来招募转录工厂的组件，不受上游信号的调节。在此，我们将带有PS和DBD的融合蛋白命名为PS-DBD融合蛋白。

研究过程

FET蛋白家族包括FUS、EWS和TAF15，它们含有一个保守的N端内在无序区（IDR），可以驱动LLPS。FET蛋白的IDRs与E26转化序列（ETS）家族转录因子的DBD融合，形成FET-ETS致癌融合蛋白。这些蛋白可以形成生物分子凝聚物来招募RNA聚合酶II，从而导致异常的基因表达和促进致癌性。大多数FET-ETS融合都与肉瘤和白血病有关。此外，核蛋白98（NUP98）在血液学恶性肿瘤中经常发现与其他蛋白融合。除了上述的融合，还有许多其他的PS-DBD融合。找出PS-DBD融合蛋白是否会发生相分离，以及异常的相分离是否是相关癌症致癌的常见机制是至关重要的。以前的一项研究推测，一些小分子可能会增加生物分子凝集物的流动性，以减轻疾病。

这项研究和其他研究表明，通过使用药物调控生物分子凝集物，是一种潜在的疾病治疗策略。在研究中，脂酰胺和硫辛酸减少了应激颗粒蛋白的聚集，以防止体外培养的运动神经元轴突的枯萎表型，这些轴突来自于肌萎缩性晚期硬化症（ALS）的个体。这些化合物还能拯救表达突变体FUS的黑腹果蝇的运动缺陷。另一个小分子米托蒽醌减少了TDP43在运动神经元细胞质凝集物中的积累，这些运动神经元是通过诱导多能干细胞来自ALS患者的。此外，另一份报告显示，凝集物硬化药物可抑制体内的病毒复制。这些研究表明，调控异常的生物分子凝集物可能有助于治疗疾病。然而，筛选相分离凝集物的药理调节剂的工作仍处于早期阶段，而且缺乏强有力的筛选方法来监测凝集物的动力学变化。在这项研究中，我们全面调查了致癌物的融合，发现了多达1500个潜在的PS-DBD融合蛋白。众多的PS-DBD融合蛋白引起了异常的基因表达。此外，我们建立了一个基于计算机视觉的筛选方法，DropScan，用于分析高内容筛选图像中的凝集物，并dis涵盖相分离的凝集物的小分子调节剂。我们成功地使用DropScan来识别能够溶解FET-ETS共融蛋白形成的凝集物的小分子。我们发现，排名第一的LY2835219通过提高溶酶体的活性来溶解凝结物，随后拯救了相关的Aber rant基因表达。我们的研究结果建立了一个有效的协议，用于筛选治疗发展的先导化合物。

研究结论

我们的数据显示，反常的相分离可能是癌症相关的PS-DBD融合的一个共同机制。通过小分子改变相分离行为是对抗相关癌症的一个潜在途径。因此，PS-DBD融合可能代表了可能的癌症药物目标。DropScan为筛选针对PS-DBD融合形成的生物分子凝聚物的药物提供了一种新的策略。许多其他疾病，如ALS、额颞叶痴呆症、阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、脊髓小脑缺氧症和肌强直性营养不良症1型和2型，都与病理沉积物有关。异常的相分离是合理解释这些疾病的致病过程的一个新角度。DropScan可以很容易地用于筛选逆转这些凝集物的药物。可以想象，一些调节反常相分离的化合物将导致这些目前无法治疗的疾病的真正疗法。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://doi.org/10.1038/s41589-023-01376-5

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。