最新！中南湘雅团队发表重大综述 并提出靶向糖酵解免疫治疗的新策略

7月8日，中南大学湘雅医学院周艳宏、中南大学湘雅医院罗庚求联合在《Cell Death & Disease》在线发表综述论文“Effects of altered glycolysis levels on CD8 T cell activation and function+”，综述了糖酵解与CD8 T细胞功能的关系，并提出了靶向糖酵解免疫治疗的新策略。

https://www.nature.com/articles/s41419-023-05937-3

事实

1、TCR激活CD8 T细胞诱导细胞代谢水平向糖酵解转移，而CD28的协同刺激作用将导致CD8 T细胞糖酵解水平上调，以进一步支持其随后的增殖和分化。

2、CD8 T细胞中高糖酵解活性的诱导有利于CD8 T细胞向效应细胞分化，但严重损害长寿命记忆细胞的存活。

3、对于效应CD8 T细胞，其糖酵解的变化在IFN-γ的产生中起重要作用，而糖酵解水平的下调不利于其相关细胞因子和免疫功能的产生。因此，找到靶向糖酵解以恢复CD8 T细胞效应功能的方法至关重要。

4、糖酵解活性变化引起的代谢失调不仅影响CD8 T细胞的功能，还影响其效应功能，糖酵解的选择性增强将进一步恢复这些功能。

5、糖酵解可能会影响CD8 T细胞通过mTOR途径的部分衰竭，并对IFN-γ的产生产生不利影响。此外，糖酵解和FAO之间的平衡与记忆CD8 T细胞的长期存活有关。

糖酵解水平与 CD8 T 细胞活化、增殖和分化之间的关联

研究表明，TCR激活CD8 T细胞诱导细胞代谢水平向糖酵解转移，而CD28的协同刺激作用将导致CD8 T细胞糖酵解水平上调，以进一步支持其随后的增殖和分化。越来越多的研究集中在与TCR活化相关的小分子研究上，这将为靶向药物的开发提供新的思路，通过调节CD8 T细胞的活化及其糖酵解水平来解决TME中TCR活化不足的环境。

CD8 T细胞活化后自体糖酵解水平的变化。在抗原呈递细胞的MHC I类呈递激活CD8 T细胞表面TCR后，Lck和ZAP70与PDHK1结合并诱导其磷酸化，从而抑制丙酮酸进入线粒体并转化为CoA参与TCA循环。同时，当细胞质中的丙酮酸被LDH分解代谢为乳酸时，导致细胞代谢水平向糖酵解转移。同时，CD80/CD86呈递激活CD28，CD28进而上调GLUT1的表达水平，以促进其在TCR刺激后的最大葡萄糖摄取，并介导PI3K和AKT诱导的糖酵解水平，以维持细胞ATP/ADP水平或大分子合成所需的能量。

PD-L1可能是影响CD8 T增殖的GLUT1介导糖酵解的潜在下游分子。快速T细胞增殖促进有效的适应性免疫应答以及随后的细胞死亡，研究表明，诱导CD8 T细胞糖酵解与复合物I和甲基化控制的J蛋白（MCJ）（OXPHOS抑制剂）协同作用，促进半胱天冬酶-3活性，这有助于防止高度增殖的CD8 T细胞积累并促进其及时死亡。

因此，上调糖酵解为CD8 T细胞提供能量以适应生长和进一步增殖。它还提出了通过改变CD8 T细胞的新陈代谢来促进其增殖以进一步增强其免疫功能的可行性。同时，适当调控CD8 T细胞糖酵解水平也有助于促进及时死亡和防止过度增殖，为免疫治疗提供新思路。然而，糖酵解变化在CD8 T细胞活化的不同阶段具有功能，糖酵解变化与CD8 T细胞增殖之间的具体作用机制研究不足，不利于通过靶向受累关键分子直接影响CD8 T细胞的增殖。此外，CD8 T细胞的增殖并不完全依赖于糖酵解，高水平的OXPHOS也起着重要作用。不幸的是，CD8 T细胞的糖酵解和OXPHOS之间的潜在关系尚不清楚，具体的机制仍有待完善。

CD8 T细胞从OXPHOS到糖酵解的代谢转换诱导其向效应表型的功能分化，而高糖酵解可能严重损害长寿命记忆CD8 T细胞的存活。它进一步表明，我们可以通过靶向糖酵解来激活CD8 T细胞向效应细胞分化，从而激活免疫功能;然而，这方面的基本机制和具体目标仍有待进一步研究。越来越多的研究集中在靶向抑制糖酵解以增强其记忆型分化上，值得注意的是，mTOR相关的信号通路在这一过程中起着重要作用。因此，尽管通过直接靶向糖酵解来控制CD8 T细胞分化和进一步的效应功能是可行的，但对免疫系统的持续功能存在潜在威胁，合理的代谢转换仍然是正在进行的研究的重点。同时，从糖酵解到FAO的代谢转变可能与记忆CD8 T细胞的分化有关，但阐明其具体机制的研究仍不足，探索这一方面可能为CD8 T细胞代谢与分化之间的关系提供新的见解，也为CD8 T细胞免疫应答治疗增加了新的可能性。

糖酵解水平改变对CD8 T细胞分化的影响。响应抗原刺激，幼稚CD8 T细胞的代谢逐渐从OXPHOS转变为有氧糖酵解，以支持进一步增殖和分化为分泌效应因子IFN-γ和TNF-α的短寿命效应CD8 T细胞。高糖酵解水平不利于长寿命记忆CD8 T细胞的分化，而IL-15是通过促进糖异构化和NADPH清除细胞内自由基，从而维持记忆T细胞长期存活的关键因素。MET介导的AMPK活化促进细胞代谢从糖酵解到脂肪酸氧化的转化（FAO），从而增强T细胞存活并促进记忆CD8 T细胞的分化。长寿命记忆CD8 T细胞驻留在组织中，并在下一次刺激激活时经历新的自我更新和增殖。

研究意义

本文总结了CD8 T细胞糖酵解在免疫系统中的重要性，讨论了糖酵解与CD8 T细胞活化，分化和增殖之间的联系，以及糖酵解改变对CD8 T细胞功能的影响。此外，还总结了通过影响糖酵解以及糖酵解与CD8 T细胞衰老之间的联系来增强和恢复CD8 T细胞免疫功能的潜在分子靶点。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41419-023-05937-3

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。