最新进展！北京大学发现结直肠癌治疗新靶点

近日，北京大学研究人员在知名期刊《Cell Death&Disease》上发表了题为“USP11-mediated LSH deubiquitination inhibits ferroptosis in colorectal cancer through epigenetic activation of CYP24A1”的研究论文，该研究报道了淋巴细胞特异性解旋酶(LSH)，一种染色质重塑蛋白，在抑制铁死亡诱导剂诱导的CRC细胞铁死亡中的作用。研究证明，铁死亡诱导剂治疗导致CRC细胞中LSH的剂量和时间依赖性下调，LSH的消耗增加了细胞对铁死亡的敏感性。

https://www.nature.com/articles/s41419-023-05915-9#Abs1

研究背景

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铁死亡是一种铁依赖性脂质过氧化调节的细胞死亡(RCD)，由复杂的信号网络控制。胱氨酸/谷氨酸反转运体(系统xc-)和抗氧化系统的失调可引发铁死亡。铁死亡是一种铁依赖的脂质过氧化调节的细胞死亡(RCD)，受复杂的信号网络调控。胱氨酸/谷氨酸反向转运体和抗氧化系统的失调可触发铁死亡。铁死亡涉及多种生理过程(如抗病毒免疫、衰老)和病理状态(如退行性疾病、缺血再灌注损伤、癌症)。具有化疗或放疗抵抗、低分化或高转移潜能等特征的恶性细胞，由于其代谢重编程，往往更容易发生铁死亡。临床试验已经证明了在某些癌症中诱导铁死亡的潜在疗效，在临床前癌症模型中，诱导铁死亡联合其他常规癌症疗法也显示出有前景的协同作用。有趣的是，结直肠癌(CRC)细胞需要大量的铁和活性氧(ROS)来维持其活跃的代谢和增殖。然而，它们对铁死亡表现出抗性，这表明CRC细胞已经进化出复杂的策略来逃避这种形式的细胞死亡。然而，CRC细胞逃避铁死亡的潜在机制仍然知之甚少。

淋巴特异性解旋酶(Lymphoid-specific helicase, LSH)属于蔗糖不可发酵的atp依赖性染色质重塑蛋白2家族，参与DNA甲基化、核小体重塑、组蛋白修饰、异染色质形成和DNA损伤修复。通过表观遗传调控染色质结构和可及性，LSH调节对干细胞多能性、淋巴细胞发育、免疫调节和DNA复制至关重要的基因转录。近年来，LSH因其对铁死亡相关基因的调控而受到关注，这些基因在铁死亡的关键诱导因子脂质过氧化、ROS积累和铁库失衡中发挥着至关重要的作用。然而，LSH在不同生理和病理条件下调控铁死亡的确切机制，特别是CRC，在很大程度上仍未被探索。此外，关于铁死亡过程中LSH蛋白稳定性的调节机制的了解有限。

研究过程及发现

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LSH是一种染色质重塑因子，通过与染色质修饰酶、转录因子、转录辅助因子和抑制因子等多种因子的关联，调控染色质的表观遗传修饰。最近的研究强调了LSH在白血病和肺癌中抑制铁死亡的作用。与这些发现一致， 研究表明LSH在抑制结直肠癌铁死亡中具有类似的作用。LSH调节铁死亡的机制之一是通过转录调控参与细胞脂质和铁代谢的基因，最终影响脂质过氧化和铁水平。研究人员还发现CYP24A1是LSH的一个新的靶基因，并证明了它在LSH调节的铁死亡中起着关键作用。

研究人员证明了CYP24A1通过防止细胞内钙超载来抑制铁死亡。在机制上，CYP24A1在铁下垂过程中减少细胞质Ca2+，从而抑制ROS和脂质过氧化的增加，最终降低对铁死亡的敏感性。新出现的证据表明Ca2+内流的不平衡可能是铁死亡的一个促进因素。这些发现支持细胞质Ca2+升高在促进铁死亡中的作用。

除了调节细胞钙水平外，CYP24A1还可能通过维持氧化还原稳态来调节脂质过氧化，最终影响铁死亡。鉴于LSH在调节铁死亡中的核心作用，影响LSH蛋白稳态的因素也可能影响铁死亡。USP11/LSH/CYP24A1通路的失调可能是多种癌症的普遍现象。USP11过表达在肿瘤中广泛存在，并已被确定为某些癌症的诊断或预后标志物。LSH在多种肿瘤中显著上调，并与不良预后和短生存期相关。同样，CYP24A1在高水平异常表达，并被认为是结直肠癌、乳腺癌和其他癌症的潜在癌基因。这些发现强调了USP11/LSH/CYP24A1通路失调与肿瘤发生之间的密切关系，并对癌症治疗和预防具有意义。

USP11/LSH/CYP24A1轴在CRC中异常激活

研究意义

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综上，本研究证明了USP11/LSH/CYP24A1信号轴在抑制结直肠癌铁死亡中的关键作用，突出了其作为结直肠癌治疗靶点的潜力。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41419-023-05915-9#Abs1

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。