【CTM】温医大附属第一医院团队发现肝癌铁死亡新机制 揭示增敏肝癌耐药新靶点

近日，温州医科大学附属第一医院陈钢团队联合美国梅奥医学中心Lewis Roberts教授和澳门大学陈强教授在国际期刊《Clinical and Translational Medicine》上发表了题为“Loss of LncRNA DUXAP8 synergistically enhanced sorafenib induced ferroptosis in hepatocellular carcinoma via SLC7A11 de-palmitoylation”的研究论文。该研究首次报道了LncRNA DUXAP8在肝细胞癌（HCC）铁死亡中的作用及其调控机制。研究发现，LncRNA DUXAP8在肝癌组织中表达上调，并与HCC患者的临床特征和不良预后相关。此外，研究还阐明了LncRNA DUXAP8与铁死亡调控基因SLC7A11棕榈酰化之间的关系。研究结果表明，靶向DUXAP8可调控SLC7A11介导的肝癌细胞铁死亡，并增强其对索拉非尼治疗的敏感性，从而为进展期肝癌的治疗提供一种新的治疗策略。

https://doi.org/10.1002/ctm2.1300

研究背景

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肝细胞癌（HCC）是全球范围内一项重要的健康难题。尽管针对HCC有多种治疗方法可供选择，包括手术、局部治疗、肝移植、靶向疗法和免疫疗法，但索拉非尼依然是进展期HCC的主要系统治疗之一。然而，由于药物耐药性的限制，索拉非尼的疗效并不理想。近来的研究表明铁死亡（ferroptosis）这种铁依赖型的细胞死亡方式，可通过脂质过氧化和活性氧积累的特点在HCC中发挥重要作用，也显露出潜在治疗靶点的特性。对HCC中铁死亡调控机制的深入理解，将为克服索拉非尼耐药性并改善治疗效果提供有价值的见解。通过采用针对铁死亡的联合疗法和新型治疗策略，有望为改善HCC的诊疗效果开辟新的途径。

研究发现

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在这项研究中，研究人员利用开源数据库和医院的HCC患者组织样本数据发现，HCC肿瘤组织中DUXAP8的表达水平显著高于癌旁良性组织。高表达的DUXAP8与较差的临床分期和不良预后显著相关。在体外实验中，研究人员发现DUXAP8的表达增强了肿瘤细胞恶性生物学行为并促进了HCC的进展。提示DUXAP8在评估HCC预后中起着关键作用，可能是HCC的致癌lncRNA之一。

研究表明，铁死亡在HCC的发病机制和进展中起着重要作用。然而，对于lncRNA在SLC7A11和细胞铁死亡调节中的作用仍然了解有限。本研究的另一个重要发现是DUXAP8在HCC细胞系中诱导胱氨酸消耗、脂质过氧化的显著增强以及亚铁离子代谢紊乱，而SLC7A11能够逆转DUXAP8对HCC细胞铁死亡的影响。此外，敲减DUXAP8可以减轻索拉非尼的耐药性并提高索拉非尼在HCC细胞中的疗效。通过靶向DUXAP8，联合索拉非尼诱导的铁死亡策略，将对抑制HCC耐药细胞产生积极的影响。

细胞膜定位的 SLC7A11 会增加胱氨酸的摄取和谷氨酸的产生，从而介导细胞铁死亡。棕榈酰化是一种翻译后修饰过程，通过促进蛋白质与细胞膜结合，调节多种与肿瘤相关的蛋白质的运输和功能。在这项研究中，研究人员进一步探讨了棕榈酰化在 DUAXP8 对 SLC7A11 的影响中的作用。他们发现DUXAP8能够与SLC7A11结合，而DUXAP8的敲减阻碍了SLC7A11的棕榈酰化过程，并促使其被分选到溶酶体进行降解。此外，研究人员还发现SLC7A11在Cys414位点发生棕榈酰化，而DUXAP8的存在有助于维持SLC7A11在Cys414位点的棕榈酰化，从而保持其在细胞膜上的定位。这一发现扩展了对SLC7A11受翻译后修饰调节功能的认识，同时凸显了lncRNA在SLC7A11介导的癌症代谢重编程和铁死亡过程中的重要性。进一步研究这一调控机制有助于深入理解HCC中DUXAP8与SLC7A11之间的相互作用，为开发更精准的治疗策略提及临床转化供理论基础。

研究意义

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本研究通过深入研究DUXAP8在HCC中的功能和作用机制，以及其与SLC7A11之间的相互作用，为肝细胞癌中铁死亡调控的分子机制提供了重要见解，并且提出了针对DUXAP8的干预策略，可能是一种有前景的克服索拉非尼耐药和提高治疗效果的潜在靶点。进一步研究和开发针对DUXAP8的治疗方法将有助于推动个体化的癌症治疗，为HCC患者提供更好的治疗选择，并为lncRNA靶向治疗在癌症治疗中的临床转化提供了新启示。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://doi.org/10.1002/ctm2.1300

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。