【PNAS】重磅！最新研究发现可增强“抗癌疫苗”效果的“最佳结构”！

一个多机构合作开发了一种新的mRNA衍生物，并在小鼠模型中展示了其高细胞免疫诱导的抗癌活性。这种新型mRNA具有梳状结构和牙齿形状的双链RNA，可激活免疫细胞，并在使用黑色素瘤和淋巴瘤模型小鼠的实验中表现出高抗肿瘤作用。这篇题为“Comb-structured mRNA vaccine tethered with short double-stranded RNA adjuvants maximizes cellular immunity for cancer treatment”的论文于2023年7月10日在线发表在《Proceedings of the National Academy of Sciences》上。

https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2214320120

研究背景

mRNA疫苗对新型冠状病毒的有效性和安全性已经得到证实，目前全球正在进行研究，将癌细胞作为下一个靶标。这种癌症mRNA疫苗通过施用产生癌细胞中特异性表达的蛋白质（癌症抗原）的mRNA来提供细胞免疫来攻击癌细胞。然而，癌细胞难以与正常细胞区分开来，并具有免疫抑制作用，这使得癌症疫苗的开发比传染病疫苗更具挑战性。

因此，提高癌症mRNA疫苗疗效的策略是必要的，在这项研究中，研究人员专注于免疫激活的佐剂。如果佐剂太强，会引起不良反应，而如果太弱，则不能提供足够的疫苗效果。佐剂功能已被经验地纳入以前的mRNA疫苗中，迄今为止缺乏合理实用的方法来获得受控的佐剂活性。

研究进展

在这项研究中，研究人员开发了一种使用原始RNA工程技术将佐剂直接掺入编码抗原的mRNA链中而不干扰抗原蛋白生产能力的方法。我们设计了靶向先天免疫受体视黄酸诱导基因I（RIG-I）的短双链RNA（dsRNA），并通过杂交加载到mRNA链中，从而获得了最佳的梳状结构RNA，通过改变dsRNA的长度和序列有效地激活了RIG-I。由此产生的梳状mRNA有效地激活了树突状细胞，树突状细胞在疫苗功效中起着重要作用。此外，通过改变与mRNA链结合的dsRNA的数量，可以控制免疫刺激强度。这对于防止过度免疫激活和确保安全性同时达到足够的疫苗效果非常重要。

梳状结构mRNA及其免疫活性

接下来，他们使用小鼠评估了梳状mRNA作为癌症疫苗的功效。当将梳状mRNA加载到用于癌症疫苗临床试验的脂质纳米颗粒上时，攻击癌症所必需的细胞免疫活性显著增强。该方法的另一个重要实用方面是，梳状mRNA可以加载到各种mRNA疫苗递送系统中，以提高其功效。研究人员通过将梳状mRNA加载到商业新型冠状病毒疫苗和我们原始的聚合物纳米胶束中使用的脂质纳米颗粒中，成功地提高了疫苗功效。因此，该系统是一个简单实用的平台，可以通过自由控制mRNA疫苗的佐剂功能，安全地提高各种制剂中mRNA癌症疫苗的功效。

到目前为止，还没有一种方法可以精确控制和合理地将佐剂功能（对癌症mRNA疫苗很重要）纳入疫苗设计中。因此，研究人员不得不依靠一种经验方法，在动物实验中测试大量候选化合物以找到最佳化合物。这种方法使开发过程复杂化。为了解决这个问题，研究人员通过mRNA工程将合理必要量的佐剂功能整合到mRNA疫苗中。使用这种方法，佐剂功能可以很容易地整合到各种mRNA疫苗递送系统中，从而增强癌症疫苗的功能。

研究意义

将免疫刺激活性整合到mRNA（信使RNA）包装材料中显示出设计mRNA疫苗纳米制剂的前景，能够以简单的配方将编码抗原的mRNA和佐剂共同递送到相同的抗原呈递细胞中。然而，这种正统的方法需要对包装材料进行精心优化，以同时获得mRNA递送效率和佐剂活性。我们开发了一种多功能佐剂方案，使用RNA工程将免疫刺激功能整合到mRNA链中。该方法提高了三种代表性mRNA疫苗纳米制剂的佐剂活性，即阴离子脂质复合体、可电离脂质基脂质纳米颗粒和聚复合胶束，而不影响其递送功能。因此，这种方法增强了这三种纳米制剂的疫苗接种效果和用于临床试验的阴离子脂质化合物的抗癌作用。

在这项研究中，梳状mRNA是一种多功能系统，可以提高任何已经在开发的mRNA疫苗的功效，并有望在未来通过装载现有的mRNA疫苗载体来投入实际使用。此外，还可以通过将其与独立开发的疫苗技术相结合来提高其有效性。作为下一代癌症免疫疗法，癌症mRNA疫苗正在世界各地加速开发，梳状mRNA有望成为提高其疗效的核心基础技术。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2214320120

https://medicalxpress.com/news/2023-07-cellular-immunity-comb-structured-mrna-cancer.html

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。